邸明一 張力

副腫瘤綜合征（paraneoplastie syndmme, PNS）是由于惡性腫瘤造成的遠(yuǎn)隔表現(xiàn)，與腫瘤自身的侵犯與轉(zhuǎn)移無關(guān)，目前認(rèn)為其發(fā)生可能與免疫介導(dǎo)機(jī)制相關(guān)[1]。副腫瘤性邊緣葉腦炎（paraneoplastic limbie encephalitis,PLE）是一種罕見的由惡性腫瘤導(dǎo)致的遠(yuǎn)隔性神經(jīng)系統(tǒng)PNS，與腫瘤轉(zhuǎn)移、代謝紊亂、營養(yǎng)缺乏、感染、凝血障礙、腫瘤治療毒副作用等無關(guān)，其發(fā)生可能與抗神經(jīng)元抗體相關(guān)源T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)為主的一種自身免疫反應(yīng)有關(guān)；選擇性地影響邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)，包括海馬、下丘腦和杏仁核，常表現(xiàn)為急性或亞急性加重的神經(jīng)功能損害[2]；PLE的發(fā)生多數(shù)與肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）相關(guān)[3]。由于發(fā)生多早于腫瘤確診，容易被誤診?，F(xiàn)總結(jié)北京協(xié)和醫(yī)院1980年1月-2017年5月收治的15例小細(xì)胞肺癌合并邊緣葉腦炎的患者的臨床資料，分析其臨床特征、診療要點(diǎn)并隨訪其預(yù)后，為后續(xù)臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析1980年1月-2017年5月我院收治的SCLC患者1,781例，根據(jù)2004年神經(jīng)系統(tǒng)PNS歐洲工作網(wǎng)制定的PLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，從中篩選出PLE患者共15例。所有患者均經(jīng)活檢病理確診SCLC。其中男性14例，女性1例；年齡41歲-79歲，中位年齡56歲。

1.2 方法 收集所有患者的臨床資料，回顧性總結(jié)并分析本組患者的人口學(xué)特征、原發(fā)病及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、治療及部分預(yù)后特征。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本次所收錄的15例SCLC合并邊緣葉腦炎患者的診斷結(jié)合了病史、臨床癥狀、輔助檢查等綜合判斷。15例患者中，根據(jù)患者的首發(fā)癥狀，初診科室為神經(jīng)內(nèi)科5例、呼吸科5例及急診科2例（分別以咯血和低鈉血癥為首發(fā)癥狀），胸外科2例，內(nèi)分泌科1例。發(fā)病到確診的中位時間約2個月（65 d）；8例在首診時即疑診為PLE。入組患者中位年齡56（41-79）歲，其中男性14例，女性僅1例；多有長期大量吸煙史；腫瘤分期方面：SCLC局限期13例，廣泛期僅2例。

2.2 首發(fā)癥狀及臨床表現(xiàn) 15例患者中僅2例以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀（咳嗽1例，發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)增大1例），11例以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀，2例以低鈉血癥起??；其中5例直至確診時仍無呼吸系統(tǒng)癥狀。

患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為典型的邊緣葉腦炎癥狀，包括不同程度的短期記憶力喪失13例（86.67%），癲癇發(fā)作11例（73.33%），不同程度的精神異常7例（包括心境行為改變、運(yùn)動障礙、認(rèn)知障礙等，46.67%）；15例患者中11例均合并抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, SIADH）。首診時血鈉波動于101 mmol/L-120 mmol/L?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)異常呈急性或亞急性進(jìn)行性加重。呼吸系統(tǒng)癥狀主要為咳嗽（10例）、咯血（2例）、呼吸困難（1例）、肺部結(jié)節(jié)增大（1例）等非特異性癥狀。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 15例患者同時接受了腦脊液、腦電圖、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等檢查，結(jié)果提示符合PLE改變，并除外了腦轉(zhuǎn)移瘤、代謝性腦病、放射性腦炎、腦血管病、顱內(nèi)感染等情況。其中腦脊液異常13例（86.67%），腦電圖異常7例（46.67%），頭顱MRI提示單側(cè)或雙側(cè)顳葉非腫瘤性異常信號8例（53.33%）。肺癌的發(fā)現(xiàn)依照影像學(xué)［胸部X線片/計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography/CT, PET/CT）］，確診主要依靠纖維支氣管鏡下經(jīng)支氣管肺活檢8例，另有鎖骨上淋巴結(jié)活檢術(shù)確診1例，肺葉切除術(shù)確診2例。其中4例根據(jù)PET/CT、腫瘤指標(biāo)等疑診SCLC，無明確病理證據(jù)。分期方面：SCLC的腫瘤分期依靠手術(shù)病理、胸部CT以及PET/CT，15例患者診斷時腫瘤分期均為IIIa期或更晚期。15例患者中5例患者壓力增高，其余正常；腦脊液性狀均為無色透明；蛋白正常2例，輕度增高7例；腦脊液抗-Hu（+）6例，其中4例同時均有血抗Hu陽性。3例患者腦脊液GABA-R-Ab（+），同時血GABA-R-Ab（+）。本研究收錄的15例患者中4例血抗Hu陽性，5例患者血GABA-R-Ab（+）。多數(shù)抗體在血清與腦脊液中同時存在。影像學(xué)檢查方面：頭顱MRI提示非腫瘤性異常信號12例，其中8例集中位于雙側(cè)或單側(cè)顳葉。其他位于側(cè)腦室旁、雙側(cè)額葉、中央?yún)^(qū)等部位，僅3例患者頭MRI無明顯異常表現(xiàn)。15例患者中出現(xiàn)腦電圖（electroencephalogram, EEG）異常7例，包括背景慢波化，尖波、尖慢復(fù)合波局限性出現(xiàn)，局部α節(jié)律消失，θ波功率增高等，上述表現(xiàn)均不特異，且所有病例均未見異常癇性電活動。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果匯總見表1。

表 1 小細(xì)胞肺癌合并邊緣葉腦炎患者抗體、腦脊液、腦電圖及影像學(xué)檢查結(jié)果Tab 1 Antibodies, CSF analyses, EEGs, and imaging results in small cell lung cancer (SCLC) patients with paraneoplastic limbie encephalitis (PLE)

圖 1 患者生存情況隨訪Fig 1 Survival of PLE patients

2.4 治療及預(yù)后 15例患者均不同療程地接受抗癲癇藥物治療。其中10例接受類固醇激素治療（其中3例接受甲強(qiáng)龍激素沖擊治療）；3例接受靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）治療（均同時或序貫接受了口服激素治療）。14例患者在確診SCLC后接受一線依托泊苷+鉑二聯(lián)方案化療（其中6例聯(lián)合放療），1例患者未接受任何治療?；熀蠡颊呱窠?jīng)系統(tǒng)癥狀均獲得不同程度的緩解（其中神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全緩解7例，部分緩解5例）。從使用抗癌藥物到開始出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解的中位反應(yīng)時間為25 d。14例接受治療的患者中7例神經(jīng)系統(tǒng)癥狀完全緩解（complete response, CR）。腫瘤治療及療效方面：在接受抗腫瘤治療的14例患者中，12例在一線治療后可評估肺癌的療效，總有效率為80%。2例CR，7例部分緩解（partial response, PR），3例穩(wěn)定（stable disease, SD）。中位隨訪時間為20.2（1.5-57）個月。見圖1。

3 討論

PLE為罕見病變，發(fā)病率未見報(bào)道，本研究結(jié)果顯示PLE在SCLC中發(fā)生率為0.842%，由于可能存在漏診及誤診，該數(shù)據(jù)可能被低估。根據(jù)本組資料，中年男性吸煙患者為其高發(fā)人群，腫瘤分期多為局部晚期以上。PLE以急性或亞急性心境和行為改變、短期記憶問題、復(fù)雜-部分性癲癇發(fā)作和認(rèn)知功能障礙為特點(diǎn)[4]，也可能發(fā)生下丘腦功能障礙，表現(xiàn)為過熱、嗜睡和內(nèi)分泌異常。約2/3的邊緣葉腦炎患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)多灶性受累（如腦脊髓炎）。PLE的診斷依據(jù)歐洲工作網(wǎng)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①急性或亞急性（數(shù)天或最長達(dá)12周）起病的癲癇發(fā)作、短時記憶喪失、意識混亂和精神癥狀；②邊緣系統(tǒng)受累的神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)或影像學(xué)證據(jù)；③除外其他病因所致的邊緣葉功能障礙，包括腫瘤腦轉(zhuǎn)移、代謝性腦病、放射性腦炎、腦血管病、顱內(nèi)感染、凝血障礙、化療不良反應(yīng)等；④出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀5年內(nèi)證實(shí)腫瘤的診斷或出現(xiàn)邊緣葉功能障礙的典型癥狀時伴極具特征性的腫瘤抗體陽性[5]。與PLE有關(guān)的最常見的腫瘤是肺癌（尤以SCLC多見），其他如精原細(xì)胞瘤、睪丸腫瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤亦可引起。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常在腫瘤發(fā)現(xiàn)的數(shù)周或數(shù)月之前出現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)PNS的診斷從策略上可以歸納為兩步：首先確定邊緣葉腦炎，然后尋找腫瘤證據(jù)并除外其他病因。對于具有典型邊緣葉腦炎癥狀的患者，尤其是中年吸煙男性，無論是否合并呼吸道癥狀都應(yīng)考慮肺癌的可能，應(yīng)積極尋找腫瘤證據(jù)。

SCLC相關(guān)的邊緣葉腦炎特征性血清副腫瘤抗體包括Anti-Hu（ANNA-1）、Anti-Ri （ANNA-2）、Anti-CV2/CRMP5，部分特征性副腫瘤抗體包括Anti-Zic 4和Anti-PCA2[4]。大多數(shù)SCLC患者的血清和腦脊液中有抗-Hu抗體，這些抗體陽性的患者出現(xiàn)副腫瘤性腦脊髓炎其他表現(xiàn)的比例更高[5,6]。有研究[15]報(bào)道了73例抗Hu抗體陽性的PNS患者，其臨床類型包括感覺神經(jīng)?。?5%）、小腦變性（22%）、邊緣性腦炎（15%）和腦干腦炎（16%），23%伴有自主神經(jīng)功能障礙如胃腸動力障礙（14%）；85%的患者發(fā)現(xiàn)腫瘤，其中77%為肺癌。根據(jù)既往的報(bào)道，抗Hu抗體檢測對診斷PNS及其相關(guān)腫瘤具有較高的特異性（95%-100%）和敏感性（80%以上）[16]。本研究收錄的病例中，血清抗-Hu陽性率為26.6%，陽性率較低，可能的原因是樣本量過小，需待更大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)以證實(shí)抗Hu抗體對PLE的預(yù)測價值。PLE的腦脊液檢查包括細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白和葡萄糖檢測、病原學(xué)、細(xì)胞學(xué)等篩查。副腫瘤性腦炎的腦脊液檢查最常見蛋白輕度升高（＜100 mg/dL）；少數(shù)患者有輕度淋巴細(xì)胞增多和/或更顯著的蛋白升高[6]。本研究中，7例患者的腦脊液均提示炎癥改變（淋巴細(xì)胞增多、寡克隆條帶、免疫球蛋白成分增高或蛋白含量增多而無可測量免疫球蛋白），15例患者的腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞。PLE患者腦電圖可顯示單側(cè)或雙側(cè)顳葉慢波或快波。常見非特異性腦電圖異常包括局灶性或泛發(fā)性緩慢、癲癇樣活動和周期性單側(cè)性癲癇樣放電（periodic lateralized epileptiform discharges, PLEDS）[6,7]。這種活動在顳葉區(qū)域最大[6]。腦MRI有助于排除腦血管事件或轉(zhuǎn)移性疾病以及其他疾病。PLE的特征性MRI發(fā)現(xiàn)包括在受影響的大腦區(qū)域（即單或雙側(cè)顳葉和/或腦干）FLAIR或T2加權(quán)像上的高信號；有時皮質(zhì)下區(qū)域和小腦也受到影響。但這些MRI表現(xiàn)對疾病的診斷無特異性[6]。PET在急性期有可顯示內(nèi)側(cè)顳葉的高代謝[8]，較MRI更靈敏[9,10]，同時還可在發(fā)現(xiàn)腫瘤、評估腫瘤方面起一定作用。

在確診邊緣葉腦炎后，患者應(yīng)及時進(jìn)行隱匿性惡性腫瘤篩查。大多數(shù)PLE潛在腫瘤為SCLC，因此應(yīng)優(yōu)先選擇胸部影像學(xué)檢查。影像學(xué)（胸部X線、胸部CT、PET/CT等）對原發(fā)腫瘤的發(fā)現(xiàn)均具有積極意義。纖維支氣管鏡檢查是獲取病理診斷的有效方法。本組15例中有8例通過纖維支氣管鏡檢查明確病理診斷。針對原發(fā)腫瘤的抗腫瘤治療能夠有效緩解患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，使神經(jīng)系統(tǒng)功能部分或完全恢復(fù)。盡管目前尚無針對PLE患者的免疫治療對照研究，對于正在接受腫瘤治療的患者，免疫抑制治療（糖皮質(zhì)激素、IVIG和血漿置換）或可有效[11]。當(dāng)其他免疫治療無效時，環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗可能有效[13,14]。對于已除外感染，具有特征性臨床和放射學(xué)表現(xiàn)的患者，其免疫抑制治療的開始不必等待腫瘤診斷或抗體表征結(jié)果[12]。伴有癲癇發(fā)作的患者應(yīng)使用抗癲癇藥物（antiepileptic drugs, AED）控制癥狀，大多數(shù)患者在接受系統(tǒng)治療后不需要長期AED治療[13]。

PLE患者的總體預(yù)后高度可變，取決于原發(fā)腫瘤類型、分期及神經(jīng)綜合征的嚴(yán)重程度。延誤診斷和治療與較差預(yù)后有關(guān)。積極的抗腫瘤治療比免疫抑制治療能更有效地緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，并能夠改善預(yù)后?？?Hu抗體陽性、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解不完全以及肺癌分期偏晚三者之間具有相關(guān)性，均與預(yù)后較差相關(guān)[3]。