張秋月，尤啟冬*，楊金鵬

（1中國藥科大學江蘇省藥物設計與優(yōu)化重點實驗室，南京210009；2南京卡文迪許生物工程技術有限公司，南京210000）

托莫西?。╝tomoxetine，1）是一種高度選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（norepinephrine reuptake inhibitor，NRI），通過選擇性地與神經突觸前膜上的去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）再攝取轉運體結合，抑制NE再攝取，而與其他神經遞質親和力極低。托莫西汀是第1個用于治療注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的非興奮性藥物，目前已經在美國、澳大利亞、加拿大、英國、中國等多個國家上市并應用［1］。在2016版《中國注意缺陷多動障礙防治指南》中，托莫西汀被推薦為一線治療藥物之一，其治療效果顯著，不良反應的發(fā)生率低［2］。

文獻報道的托莫西汀的合成方法主要有以下4種。

路線1［3］以 3-（二甲基氨基）-苯丙酮-1為原料，經硼烷還原、氯代、Williamson醚化和去甲基化4步反應得到外消旋托莫西汀，且中間體氨基醇的氯代會產生脫水副產物，而且在最后一步反應采用了毒性較大的去甲基化試劑（BrCN）進行N-去甲基化反應。

Scheme 1 Synthesis of tomoxetine by Route 1Reagents and conditions：（a）diborane in tetrahydrofuran，r.t.，overnight；（b）HCl，SOCl2，reflux，5 h；（c）o-cresol，NaOH，methanol，reflux，5 days；（d）BrCN，benzene，N2，r.t.，overnight；（e）KOH，ethylelene glycol，reflux，20 h

路線2［4］采用酶催化的不對稱合成，以苯甲酰基乙酸乙酯為原料，經酶催化還原、甲胺縮合、四氫鋁鋰還原、Boc保護仲氨基、Mitsunobu反應及脫Boc保護基6步反應得到托莫西汀，但反應過程中涉及復雜酶催化操作和無水、無氧條件下的LiAlH4還原，反應路線較長，工業(yè)化制備難度較大。

路線 3［5］和路線 4［6］采用苯乙酮為原料，經過6步反應得到托莫西汀，反應路線較長，且均需通過化學拆分的方法得到關鍵中間體或目標產物，收率較低（路線3總收率9.3%、路線4總收率分別為10.5%）。

Scheme 4 Synthesis of tomoxetine by Route 4Reagents and conditions：（a）NH2 CH3·HCl，paraformaldehyde，ethanol，65°C，6 h；（b）K2 CO3，NaBH4，water／methanol，0 5°C，36 h；（c）（Boc）2O，CH2 Cl2，35°C，1 h；（d）o-cresol，DIAD，triphenylphosphine，toluene，r.t.，24 h；（e）HCl，EA，r.t.，6 h；（f）L-（-）-DPTTA，EA，55°C，2 h；（g）NH3（gas），ethanol，30 40°C，4 h

本研究在分析文獻方法的基礎上，對托莫西汀的制備工藝進行改進，采用CBS（Corey-Bakshi-Shibata）不對稱還原法制備托莫西汀。CBS還原是一種常用的不對稱還原法，具有催化劑用量少，操作簡便的特點［7］。本研究以 3-氯-1-苯基丙-1-酮（2）為起始原料，通過CBS不對稱還原得到高光學純的（S）-3-氯苯丙醇，再通過Mitsonubu反應，翻轉構型，得到（R）-1-（3-氯-1-苯基丙氧基）-2-甲基苯（化合物4）；最后甲胺化得到托莫西汀，合成路線見圖5。第三步甲胺化反應，文獻［8-9］采用130℃封管反應，收率為60%，本研究采用常壓甲胺化，收率41%，易于工業(yè)化。改進后的工藝操作簡化，反應條件溫和，為托莫西汀的制備提供了一種新的方法。

Scheme 5 Synthetic route of tomoxetineReagents and conditions：（a）NaBH4，SnCl2，（R）-（+）-alpha，alpha-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol，THF，reflux，1 h；（b）o-cresol，DIAD，triphenylphosphine，THF，0 5°C，2 h；（c）25%30%methylamine in aqueous solution，ethanol，reflux，48 h

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

LC-10ATVP高效液相色譜儀（日本島津公司）；Micromass LCT液質聯(lián)用儀（美國 Waters公司）及Agilent 1100SL型離子阱質譜儀（美國安捷倫公司）；AV-400型核磁共振儀（瑞士 Bruber公司，TMS為內標）；WZZ-3型自動旋光儀（上海精密科學儀器有限公司）；YRT-3型熔點儀（天津大學精密儀器廠）。

3-氯-1-苯基丙-1-酮（2）（上海嵩愛化工科技有限公司，含量：≥98.3%，批號：20180825-SY6）；R-（+）-α，α-二苯基脯氨醇（上海嵩愛化工科技有限公司，含量：99.4%，批號：20180911-SY4）；甲胺水溶液（安徽澤鉅化工有限公司，含量：28.2%，批號：AHZJ-2018092403）；所用溶劑均為工業(yè)級（南京潤升石化有限公司）；其他所用試劑均為市售分析純。

1.2 實驗步驟

1.2.1 （S）-3-氯-1-苯基丙醇（3）的制備 向二水合氯化亞錫（46.8 g，0.21 mol）中加入甲苯100 mL，在120℃下回流分水（約分出水7.5 mL），保持溫度，常壓蒸出甲苯，降溫至15℃后，加入四氫呋喃200 mL，配制氯化亞錫的四氫呋喃溶液備用。

向1 L四頸瓶中加入硼氫化鈉（33.7 g，0.89 mol）和四氫呋喃 200 mL，N2保護下，控溫 15～23℃，滴加氯化亞錫的四氫呋喃溶液；滴完后，控溫15℃攪拌1 h；N2氣流下，分批加入R-（+）-α，α-二苯基脯氨醇（7.5 g，0.03mol）；逐漸升溫，回流30 min；TLC檢測R-（+）-α，α-二苯基脯氨醇反應完畢（展開劑：正己烷-乙酸乙酯，5∶1），催化體系已形成后，緩慢滴加 3-氯-1-苯基丙-1-酮（2）溶液（50.0 g，0.30 mol，溶于干燥四氫呋喃 25 mL中）；回流反應1 h，TLC檢測3-氯-1-苯基丙-1-酮反應完畢，冰水浴降溫，并滴加水淬滅；抽濾反應液，濾液減壓濃縮；加入1 mol／L鹽酸100 mL和乙酸乙酯100 mL，攪拌30 min，萃取分液，水相用乙酸乙酯30 mL再次萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾；濾餅用乙酸乙酯淋洗；濾液減壓濃縮；殘留物用硅膠柱色譜分離（洗脫液：正己烷-乙酸乙酯，10∶1），得白色絮狀固體（50.6 g，100%，）：mp：50.7～51.9℃（文獻值56～57℃［10］），HPLC法檢測純度為93.08%［面積歸一化法，色譜柱：Phenomenex Luna C18（5μm，250 mm×4.6 mm）；流動相：0.1%磷酸水溶液-甲醇-乙腈（體積比40∶30∶30）；流速：1.0 mL／min；檢測波長：210 nm；柱溫：室溫］，MS（m／z）：188.084 57［M+NH4］+。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.28～7.37（5H，m，Ar-H），4.92～4.95（1H，dd，J1=8.4 Hz，J2=4.8 Hz，CH），3.70～3.77（1H，m，CH2），3.53～3.58（1H，m，CH2），2.19～2.28（1H，m，CH2），2.05～2.12（2H，m，CH2，-OH）。

1.2.2 （R）-1-（3-氯-1-苯基丙氧基）-2-甲基苯（4）的制備 向100mL四頸瓶中加入化合物3（6.0 g，0.04 mol）、鄰甲酚（4.6 g，0.04 mmol）、三苯基膦（11.1 g，0.04 mmol）和四氫呋喃 75 mL；N2保護，控溫0～5℃，滴加偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD，8.5 g，0.04 mmol），滴加完畢，在 0～5℃下反應2 h。TLC檢測3反應完畢，45℃濃縮反應液，得粗品橙黃色油狀物，用硅膠柱色譜分離（洗脫劑：正己烷），得到無色油狀物（4.6 g，63%）：純度96.87%（HPLC歸一法，方法同上），MS（m／z）：261［M+H］+，283［M+Na］+。

1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.31～7.37（4H，m，Ar-H），7.26～7.28（1H，m，Ar-H），7.11～7.13（1H，d，J=7.2 Hz，Ar-H），6.94～6.99（1H，m，Ar-H），6.77～6.81（1H，m，Ar-H），6.62～6.64（1H，d，J=8.0 Hz，Ar-H），5.37～5.40（1H，dd，J1=8.4 Hz，J2=4.4 Hz，CH），3.78～3.84（1H，m，CH2），3.560～3.66（1H，m，CH2），2.46～2.53（1H，m，CH2），2.31（3H，s，CH3），2.20～2.28（1H，m，CH2）。

1.2.3 （R）-N-甲基-3-苯基-3-（鄰甲苯氧基）丙胺（托莫西汀，1）的制備 80℃、密閉氣球微壓下，將化合物4的乙醇溶液（5.0 g，0.02 mol，溶于乙醇35 mL中）緩慢滴加至25%～30%甲胺水溶液（22.2 g，0.19 mol）中，回流 48 h。反應液冷卻至室溫，45℃濃縮除去乙醇，加入二氯甲烷萃取（25 mL×2），合并有機層，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜分離（二氯甲烷-甲醇體，50∶1），得橙黃色固體 3.78 g，加入乙酸乙酯10 mL打漿，得類白色固體粉末（2.0 g，41%）：mp 158.7～159.8℃，［α］22D-43.8°（c1.0，MeOH，文獻值 -44°［8］），純度 99.08%（HPLC歸一法，方法同上），MS（m／z）：256［M+H］+。

1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.29～7.35（4H，m，Ar-H），7.23～7.26（1H，m，Ar-H），7.10～7.12（1H，d，J=7.2 Hz，Ar-H），6.93～6.97（1H，t，Ar-H），6.75～6.79（1H，t，Ar-H），6.59～6.62（1H，d，J=8.0 Hz，Ar-H），5.24～5.27（1H，dd，J1=8.4 Hz，J2=4.4 Hz，CH），2.75～2.79（2H，m，CH2），2.42（3H，s，CH3），2.32（3H，s，CH3），2.1～2.22（1H，m，CH2），1.20～2.07（1H，m，CH2），1.46（1H，s，NH）。

文獻值［11］：1H NMR（free base，CDCl3）7.29～7.22（m，4H），7.18～7.14（m，1H），7.04～7.03（d，1H），6.87（t，1H），6.69（t，1H），6.53（d，1H），5.19（dd，1H），2.73～2.69（m，2H），2.35（s，3H，NCH3），2.24（s，3H，CH3），2.17～2.09（m，1H），2.00～1.95（m，1H），1.64（s，NH）。

2 結果與討論

本研究以3-氯-1-苯基丙-1-酮（2）作為合成起始原料，經過CBS（Corey-Bakshi-Shibata）不對稱還原、Mitsunobu反應和縮合3步反應得到托莫西汀，經高效液相檢測純度為99.08%，測得比旋度數-43.8°（c1.0，MeOH），與文獻值 -44°（c1.0，MeOH）［8］基本一致。經改進后，工藝路線明顯縮短，反應條件溫和，而且避免了價格貴和高毒性試劑的使用，為托莫西汀的制備提供了一種新的方法。