韓天嬌，胡玉璽，付宏征*

（1北京大學(xué)藥學(xué)院 天然藥物及仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100191；2國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京100022）

隨著對(duì)人類致病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，潛在的靶點(diǎn)已基本被全面開發(fā)，每一個(gè)疾病領(lǐng)域新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)會(huì)帶來該疾病治療手段的突破性革新。新靶點(diǎn)的開發(fā)受到人類認(rèn)知水平、技術(shù)表征水平等多種因素的限制，近年所開發(fā)出的全新藥物相對(duì)較少。對(duì)已上市藥物的二次開發(fā)，包括利用前藥修飾、制備微球等特殊制劑已成為研發(fā)熱點(diǎn)。

前藥是指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小的化合物，在體內(nèi)代謝釋放出母體生物活性物質(zhì)的藥物［1］。納米級(jí)的特殊制劑可有效改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)行為，延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，同時(shí)可以利用載體的各種響應(yīng)方式，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向輸送和控制釋放［2-4］。盡管兩種策略具有各自的優(yōu)勢(shì)，但自身存在的一些缺陷限制了其臨床應(yīng)用。小分子前藥設(shè)計(jì)存在血液中清除速率快和降解早的問題［5］；傳統(tǒng)的微納米尺度的特殊制劑為物理載藥，存在載藥率低、穩(wěn)定性差、藥物在體循環(huán)過程中容易泄漏等缺點(diǎn)。利用高分子載體修飾的藥物，由于高分子載體具有一定尺寸，同時(shí)自身的疏水、親水特性可在與藥物鍵合后，自組裝成外部親水內(nèi)部疏水的納米級(jí)藥物。高分子前藥可以很好的將前藥修飾和納米給藥技術(shù)整合成為一種更為高效的藥物修飾手段，同時(shí)將兩者的劣勢(shì)降低。目前，各疾病治療領(lǐng)域均出現(xiàn)了較多高分子前藥修飾的例子，尤其是抗腫瘤藥領(lǐng)域，出現(xiàn)了多類型不同機(jī)制的高分子前藥［6-9］。本綜述根據(jù)高分子前藥在體內(nèi)的釋藥機(jī)制，主要從被動(dòng)靶向、主動(dòng)靶向、觸發(fā)釋藥以及協(xié)同給藥等方面進(jìn)行綜述，同時(shí)探討該類藥物研發(fā)過程中存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

1 被動(dòng)靶向前體給藥系統(tǒng)

基于高分子前藥的被動(dòng)靶向給藥系統(tǒng)主要是根據(jù)腫瘤的病理、生理特征開發(fā)出來的給藥技術(shù)，特別是利用高滲透性和滯留（EPR）效應(yīng)促進(jìn)藥物在腫瘤細(xì)胞的累積［10］。EPR效應(yīng)產(chǎn)生的主要原因是腫瘤部位較正常組織有顯著的區(qū)別，其血管豐富、血管壁間隙較寬、淋巴循環(huán)系統(tǒng)缺失?？晒?dān)載藥物的高分子化合物種類繁多，但需滿足如下條件：具有活性官能團(tuán)、生物相容性好、無毒及免疫原性、可在體內(nèi)降解或清除等。最常用的聚合物包括聚乙二醇（PEG）、聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）、聚乳酸（PLA）、聚氨基酸、多聚糖，等。單一結(jié)構(gòu)單元的高分子在載藥量、藥物傳遞效率等方面難以滿足需求，利用特殊的聚合手段，合成含有不同結(jié)構(gòu)鏈段的高分子化合物，是近年來研究比較多的高分子載體［11］。根據(jù)骨架結(jié)構(gòu)，用于合成高分子前藥最常用的聚合物主要包括3類：（1）嵌段共聚物；（2）樹枝狀聚合物；（3）梳狀聚合物。這些聚合物共同的特點(diǎn)是在聚合物的骨架上存在大量的、數(shù)量可調(diào)控的活性官能團(tuán)，可與抗腫瘤藥物的活性官能團(tuán)反應(yīng)，在實(shí)現(xiàn)較高的載藥量的同時(shí)也可以調(diào)節(jié)載藥量，另外不同結(jié)構(gòu)鏈段的理化性質(zhì)的差異可以賦予高分子前藥很多獨(dú)特的性質(zhì)。如PEG與疏水性多官能團(tuán)的高分子化合組成嵌段共聚物后再與藥物耦合，此時(shí)藥物分子被聚集在疏水中心，能夠得到很好的保護(hù)，同時(shí)PEG分子鏈在外層可以提供長(zhǎng)循環(huán)所需要的水化層，避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)快速消除，起到“隱身”的作用［12］。

如表1所示，多種高分子前藥已經(jīng)進(jìn)入了Ⅱ期臨床研究。這些藥物在降低毒性，提高靶向性等方面都表現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢(shì)，如SN38（7-乙基-10-羥基喜樹堿）是伊立替康的活性代謝產(chǎn)物，具有嚴(yán)重的細(xì)胞毒性，由于其水溶性低，不能經(jīng)靜脈注射給藥。由Enzon公司開發(fā)的利用多臂PEG與4個(gè)SN38成鍵，可以實(shí)現(xiàn)高載藥量和良好的水溶性，具有很好的腫瘤組織分布特征、良好的耐受性，抗腫瘤活性明顯增強(qiáng)，目前正在美國(guó)、日本同時(shí)開展Ⅱ期臨床研究［13］。

由于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，單純依靠EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的被動(dòng)靶向作用不能有效地將活性藥物分子運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞內(nèi)部，同時(shí)被動(dòng)靶向藥物會(huì)在具有孔窗的內(nèi)皮細(xì)胞上累積（如肝、脾），細(xì)胞毒性藥物的副作用不能得到充分的控制。因此，開發(fā)靶向性更強(qiáng)、治療效果更好的新一代藥物傳輸體系具有重要意義。

表1 處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的高分子前藥

2 主動(dòng)靶向前體給藥系統(tǒng)

主動(dòng)靶向前體給藥系統(tǒng)通過將高親和力的靶向配體連接到高分子前藥上，當(dāng)藥物富集在腫瘤組織周圍后，配體可以識(shí)別靶細(xì)胞，促進(jìn)藥物向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)，使靶細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度增大，提高藥物治療效果。靶向遞送應(yīng)保證配體與其同源受體的高特異性，配體以特定的方式結(jié)合到靶細(xì)胞上，同時(shí)最小化結(jié)合于健康細(xì)胞［14］。

主動(dòng)靶向高分子前藥同樣需要長(zhǎng)時(shí)間的藥物循環(huán)，應(yīng)避免藥物與血清蛋白或免疫系統(tǒng)發(fā)生不必要的相互作用，防止被過早的清除［15］。因此，需要優(yōu)化藥物表面靶向配體的密度，避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES）識(shí)別，保持其“隱身”特性［16］。同時(shí)，配體的密度也可以影響腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的內(nèi)吞效率，甚至可以改變藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的機(jī)制［17-18］。

目前，靶向抗腫瘤前藥研究較多的靶點(diǎn)主要有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、葉酸受體、表皮生長(zhǎng)因子受體等，根據(jù)這些靶點(diǎn)展開了大量的研究工作。HPMA共聚物-阿霉素-半乳糖偶合物（PK2）是其中比較突出的品種。該藥物根據(jù)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞存在大量半乳糖受體，將半乳糖配基引入到偶合物中，通過半乳糖受體介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞，從而達(dá)到肝靶向的效果。研究者將半乳糖和阿霉素通過Gly-Phe-Leu-Gly四肽與HPMA共聚物偶聯(lián)形成高分子前藥，在體內(nèi)經(jīng)組織蛋白酶B降解而釋放阿霉素。動(dòng)物試驗(yàn)表明，在肝臟中藥物濃度為其他正常組織的15～20倍，具有明顯的肝靶向性，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)［19］。

3 觸發(fā)釋藥前體給藥系統(tǒng)

由于高分子前藥鍵合藥物的化學(xué)鍵相對(duì)比較穩(wěn)定，因此很多高分子鍵合藥往往存在體內(nèi)藥物釋放過慢的問題，影響藥物的治療效果。為了解決上述問題，很多研究者應(yīng)用對(duì)特定刺激敏感的化學(xué)鍵，設(shè)計(jì)出觸發(fā)釋藥傳遞系統(tǒng)［20-21］，該系統(tǒng)可以使藥物在血液循環(huán)系統(tǒng)中保持相對(duì)穩(wěn)定，而達(dá)到腫瘤部位通過特定的刺激響應(yīng)機(jī)制快速釋放藥物［22］。由于針對(duì)腫瘤特異性釋放藥物的性質(zhì)，觸發(fā)釋藥系統(tǒng)在降低藥物的副作用和提高抗腫瘤活性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。

高分子前藥傳遞系統(tǒng)中常用的刺激響應(yīng)方式分為兩類（表2）：內(nèi)部腫瘤微環(huán)境病理生理學(xué)的變化（比如pH、酶、還原性環(huán)境等）和外部刺激信號(hào)（比如光、熱和磁場(chǎng)等）。

3.1 pH敏感高分子前藥

在常用的刺激觸發(fā)藥物釋放策略中，pH響應(yīng)是近些年來最受關(guān)注的給藥手段［23］。pH響應(yīng)的高分子前藥具有酸觸發(fā)釋放藥物的特點(diǎn)，在系統(tǒng)循環(huán)的正常pH范圍內(nèi)，可以共價(jià)結(jié)合抗腫瘤藥物，在偏酸的腫瘤組織（pH 6.5～7.0）和腫瘤細(xì)胞內(nèi)（pH 5.0～6.5）中迅速釋放藥物［24］。酸觸發(fā)藥物釋放可以通過應(yīng)用pH敏感的可生物降解的化學(xué)鍵實(shí)現(xiàn)，主要包括縮醛鍵［25］、腙鍵［26-32］和硅醚鍵［33］。如，縮醛鍵連接的紫杉醇和聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物（PEG-PAA）前藥在酸性的內(nèi)吞體／溶酶體中藥物快速釋放［34］。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示紫杉醇的釋放行為有明顯的pH依賴性，在pH分別為5.0、6.0和7.4時(shí)溶出度分別為86.9%、66.4%和29.0%。

3.2 還原響應(yīng)高分子前藥

腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的另一個(gè)特點(diǎn)是含有比正常細(xì)胞高數(shù)倍的還原劑，利用這一特點(diǎn)開發(fā)出了還原響應(yīng)高分子前藥。該給藥系統(tǒng)中研究比較多的是利用二硫鍵來橋接藥物和聚合物，在高濃度谷胱甘肽（GSH）的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中實(shí)現(xiàn)還原響應(yīng)的藥物釋放［35］。利用二硫鍵橋連的 PEG-block-dendritic polylysine-喜樹堿高分子前藥的疏水性可以通過改變偶聯(lián)的喜樹堿分子的數(shù)量進(jìn)行調(diào)節(jié)，并可以影響自組裝藥物的納米結(jié)構(gòu)（納米球或者納米棒）［36］。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示，在磷酸鹽緩沖液中，該高分子前藥在5 d內(nèi)都沒有釋放任何的喜樹堿，然而在二硫蘇糖醇（DTT，類似于谷胱甘肽的一種強(qiáng)還原劑）存在下，喜樹堿能夠迅速釋放。

3.3 酶敏感的高分子前藥

一些在腫瘤中過度表達(dá)的特定的酶對(duì)于用作抗腫瘤傳遞刺激物具有廣泛前景。在高分子前藥的設(shè)計(jì)中，組織蛋白酶B、基質(zhì)金屬蛋白酶-2等都可作為響應(yīng)載體。其中，如今研究較多的基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，它與腫瘤生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［37］。通過在PEG和紫杉醇中間引進(jìn)的可被MMP-2特異剪切的八肽（GPLGIAGQ），制備MMP-2敏感的PEG2000-紫杉醇偶聯(lián)物，該藥物在體內(nèi)和體外的抗腫瘤活性比無刺激敏感的PEG2000-紫杉醇偶聯(lián)物以及游離紫杉醇都強(qiáng)［43］。

表2 高分子前藥刺激響應(yīng)方式

3.4 外部刺激觸發(fā)釋藥的高分子前藥

除了以上提到的根據(jù)腫瘤內(nèi)部環(huán)境特點(diǎn)開發(fā)的高分子前藥觸發(fā)釋藥系統(tǒng)外，部分對(duì)外界刺激敏感的偶聯(lián)藥物也被設(shè)計(jì)并合成出來。其中，光、熱和磁都被用來作為藥物釋放的刺激條件。比如，開發(fā)的光敏感鉑（Ⅳ）-氧化物前藥納米組裝體能夠通過UVA射線的輻射實(shí)現(xiàn)活性Pt（Ⅱ）在腫瘤部位的選擇性激發(fā)。與順鉑、奧沙利鉑和游離的前藥相比，光敏感鉑（Ⅳ）前藥納米粒有更顯著的抗卵巢癌SKOV-3細(xì)胞的作用。重要的是，光敏感鉑（Ⅳ）前藥納米粒和小分子的母藥物相比具有更低的系統(tǒng)毒性和更強(qiáng)的小鼠H22肝癌腫瘤生長(zhǎng)抑制作用［47］。

4 基于高分子前藥的協(xié)同給藥體系

由于腫瘤的異質(zhì)性和復(fù)雜性，采用單一藥物治療策略進(jìn)行腫瘤治療經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生和腫瘤復(fù)發(fā)，多種藥物聯(lián)合治療是臨床上采用的主要治療手段［48-49］。近年來，大量開創(chuàng)性的研究顯示基于高分子前藥的給藥系統(tǒng)在藥物協(xié)同傳遞方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。

從結(jié)構(gòu)上來說，基于高分子前藥的聯(lián)合藥物治療主要包括如下兩種形式：（1）聚合物偶聯(lián)兩種抗腫瘤藥物構(gòu)成高分子前藥給藥系統(tǒng)；（2）一種藥物和兩親性的聚合物偶聯(lián)形成高分子前藥，利用該前藥的自組裝特性將另一種藥物包裹于其中。和單一藥物化療相比，組合藥物治療的顯著優(yōu)點(diǎn)是對(duì)腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生最大的協(xié)同化療作用。但是，由不正確的劑量、不合適的藥物比例和不準(zhǔn)確的藥物釋放所引起的藥物毒性，使協(xié)同給藥系統(tǒng)的研發(fā)結(jié)果并不十分理想［50］。

和單藥治療相比，兩種或者更多的化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用治療在患者身上顯示更強(qiáng)的抑制腫瘤作用?；阢K類藥物和紫杉類藥物（紫杉醇、多西他賽）在臨床化療中常聯(lián)合使用，通過高分子前藥自組裝的納米粒藥物傳遞系統(tǒng)已經(jīng)應(yīng)用到順鉑和多西他賽的共傳遞。利用疏水作用將多西他賽包裹在PLGA-PEG-COOH和PLA-Pt（Ⅳ）形成的共聚物混合體系中，形成納米粒藥物傳遞系統(tǒng)，這些納米粒藥物傳遞系統(tǒng)的表面被A10配體修飾，能夠靶向前列腺癌細(xì)胞的前列腺特異性膜抗原［51］。多西他賽和鉑的釋放是受時(shí)間控制的，由于共價(jià)結(jié)合和非共價(jià)結(jié)合的不同，多西他賽比鉑釋放的速度快很多，而在紫杉類藥物和鉑藥聯(lián)用時(shí)需要紫杉類藥物先作用才能起到協(xié)同效果，反之則會(huì)起到拮抗作用。因而利用高分子前藥體系進(jìn)行多種藥物的聯(lián)用時(shí)可以通過結(jié)構(gòu)的巧妙設(shè)計(jì)來控制藥物釋放順序，進(jìn)而達(dá)到更好的協(xié)同效果。利用pH響應(yīng)化學(xué)鍵將阿霉素與苯乙烯-馬來酸酐共聚物偶聯(lián)，再自組裝包載雙硫侖［52］。發(fā)現(xiàn)該載藥系統(tǒng)具有較高的載藥量及確定的藥物比例，該載藥系統(tǒng)能夠保證兩種藥物以不同的速率釋放：包載于疏水內(nèi)核的雙硫侖釋放較快，發(fā)揮先抑制藥物外排泵的活性，同時(shí)恢復(fù)耐藥細(xì)胞的凋亡信號(hào)通路的作用，有效逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥。而通過共價(jià)偶聯(lián)于聚合物上的阿霉素釋放較慢，且具有pH響應(yīng)性，只有在低pH條件下才能被釋放出來。由于雙硫侖提前抑制了藥物外排泵的活性，導(dǎo)致阿霉素能夠大量蓄積于耐藥細(xì)胞中并與雙硫侖產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終降低腫瘤多藥耐藥。動(dòng)物體內(nèi)研究結(jié)果顯示，該藥物幾乎完全抑制了耐藥腫瘤的生長(zhǎng)，并顯著降低阿霉素的系統(tǒng)毒性。

5 高分子前藥研發(fā)存在的問題及解決方案

高分子前藥通常由3部分組成，包含高分子載體、連接臂和活性藥物。一般先通過化學(xué)反應(yīng)或者高分子聚合手段將高分子鏈段與連接臂鏈接，再與活性藥物鍵合。在設(shè)計(jì)高分子前藥時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥物的特點(diǎn)和擬修飾目的等綜合考慮高分子載體和鏈接臂的選擇。一般情況下高分子載體與藥物鏈接后缺少有效的表征手段，因此高分子載體、連接臂和活性藥物的質(zhì)控體系的完整程度，以及過程控制的是否完善均對(duì)藥物的批內(nèi)、批間一致性有重要的影響。在常規(guī)藥物研發(fā)生產(chǎn)管理理念的基礎(chǔ)上建議重點(diǎn)考察以下環(huán)節(jié)。

5.1 高分子載體的設(shè)計(jì)

高分子載體是賦予載藥新特性的重要結(jié)構(gòu)單元，分子鏈上疏水和親水基團(tuán)的數(shù)量直接影響藥物的粒子屬性、穩(wěn)定性、釋放速度等。對(duì)高分子鏈的設(shè)計(jì)需結(jié)合預(yù)期達(dá)到的修飾目的綜合判斷結(jié)構(gòu)的合理性。由于高分子載體多為含有相同結(jié)構(gòu)單元的混合物，高分子載體的相對(duì)分子質(zhì)量分布以及活性位點(diǎn)的分布情況，會(huì)影響載藥數(shù)量和載藥后藥物粒子屬性。目前，絕大多數(shù)在研高分子載體的活性位點(diǎn)都在鏈端，通過特殊的封端處理在聚合終點(diǎn)將活性位點(diǎn)引入，需重點(diǎn)考察活性位點(diǎn)引入的個(gè)數(shù)和位置。同時(shí)，活性位點(diǎn)的引入可能引發(fā)不同程度的高分子鏈聚合，導(dǎo)致相對(duì)分子質(zhì)量分布變寬。可通過逐級(jí)沉降的方法得到相對(duì)均一的高分子載體。

5.2 連接臂的選擇

實(shí)現(xiàn)高分子和藥物的鏈接，重要一環(huán)為鏈接臂的選擇是否合理，是否可滿足“上得去，穩(wěn)得住，下得來”的要求，即在體外環(huán)境下，可以通過簡(jiǎn)單的合成手段實(shí)現(xiàn)將藥物和高分子載體鏈接，同時(shí)該化學(xué)鍵在體外以及未達(dá)到給藥部位的時(shí)候應(yīng)該相對(duì)穩(wěn)定，在預(yù)期達(dá)到釋藥環(huán)境時(shí)，能迅速釋放藥物。所以在選擇連接臂時(shí)，需要結(jié)合活性藥物分子中存在的反應(yīng)基團(tuán)，以及高分子載體潛在的修飾手段進(jìn)行綜合判定。應(yīng)對(duì)鏈接臂建立完善的質(zhì)控體系，對(duì)與載體和藥物鏈接過程中可能產(chǎn)生的副反應(yīng)做充分評(píng)估。

5.3 連接活性藥物的質(zhì)控及表征

在與高分子載體連接之前，活性藥物一般可通過有效的表征手段進(jìn)行精確的結(jié)構(gòu)確證，可建立其完善的質(zhì)控體系。而與高分子載體鏈接之后，一般無法有效地確證其結(jié)構(gòu)，同時(shí)也意味著無法有效表征其可能產(chǎn)生的雜質(zhì)。因此加強(qiáng)鏈接之前的活性藥物和載體的質(zhì)控以及反應(yīng)過程控制顯得尤為重要。應(yīng)充分評(píng)估活性藥物的雜質(zhì)水平，尤其對(duì)具有活性位點(diǎn)可與鏈接臂發(fā)生反應(yīng)的雜質(zhì)應(yīng)該重點(diǎn)評(píng)估。由于雜質(zhì)與連接臂的反應(yīng)活性可能高于活性藥物，可能大量的引入到目標(biāo)藥物中，可以先對(duì)連接臂上與高分子載體連接的基團(tuán)利用惰性小分子基團(tuán)封端，然后與藥物分子模擬反應(yīng)條件進(jìn)行考察。由于藥物與改構(gòu)的連接臂反應(yīng)后，可以得到結(jié)構(gòu)明確的化合物，對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)分析可以判斷活性藥物的雜質(zhì)水平和擬定的反應(yīng)條件是否合理。同時(shí)為了提高活性藥物修飾后的純度，降低殘留的未偶聯(lián)藥物的高分子載體數(shù)量，一般會(huì)采取活性藥物多投料的方法，使高分子載體活性反應(yīng)位點(diǎn)盡可能地反應(yīng)完全，之后采用透析等手段除去小分子藥物。但是高分子載體上潛在的未反應(yīng)官能團(tuán)由于引入了活性團(tuán)，而對(duì)藥物存在一定影響，可通過滴定等手段對(duì)潛在的高分子鏈上未反應(yīng)的活性位點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估，使其對(duì)藥物的影響降到最低。

高分子載體修飾之后的活性藥物，精確表征其結(jié)構(gòu)存在一定難度。除上述應(yīng)盡量加強(qiáng)過程控制保證得到預(yù)期的高分子前藥之外，需盡可能地采用適當(dāng)?shù)谋碚魇侄螌?duì)特性結(jié)構(gòu)進(jìn)行考察。對(duì)于修飾之后的藥物，因保留了修飾前活性藥物的大部分結(jié)構(gòu)特征，所以在一些傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)確證手段上具有一定的相似性，同時(shí)活性藥物與連接臂、連接臂與高分子載體鏈接的過程中可能產(chǎn)生新的官能團(tuán)，可通過相應(yīng)的表征手段進(jìn)行鑒定。例如修飾前后的藥物紅外光譜具有類似的活性藥物結(jié)構(gòu)的吸收峰，同時(shí)與連接臂形成的酯鍵等新官能團(tuán)也可以被檢測(cè)。一般情況下，高分子擔(dān)載前藥均具有一定的空間結(jié)構(gòu)，粒子屬性應(yīng)是關(guān)注的重點(diǎn)。高分子前藥是否具有自組裝成微球的性質(zhì)，批內(nèi)粒子均一性，批間粒子一致性等均需進(jìn)行詳細(xì)的研究?？刹捎秒婄R等分析方法利用統(tǒng)計(jì)學(xué)手段對(duì)粒子屬性進(jìn)行充分的評(píng)估。

5.4 高分子前藥的特性考察

高分子擔(dān)載藥物除考察常規(guī)穩(wěn)定性項(xiàng)目外，應(yīng)該在關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)重點(diǎn)考察藥物特性指標(biāo)。如粒子屬性、藥物的釋放行為等。由于高分子前藥的自組裝性能穩(wěn)定性相對(duì)較差，不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)粒子粒徑、形貌是否存在差異，進(jìn)而影響藥物的釋放行為，需做進(jìn)一步考察。同時(shí)由于高分子載體的特殊性，不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)載體的溶脹行為可能存在一定差異，需進(jìn)行相應(yīng)的考察，為臨床用藥的溶解時(shí)間提供相應(yīng)的依據(jù)。

6 結(jié) 語

本綜述以抗腫瘤藥物為例，介紹了幾種不同機(jī)制的高分子前藥，該類藥物利用前藥和納米技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，提高了抗腫瘤藥物的傳遞效率。高分子前藥涉及到高分子、藥學(xué)等多學(xué)科，通過加強(qiáng)學(xué)科間的交流，增強(qiáng)對(duì)各種風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的識(shí)別和把控，強(qiáng)化質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，可有效促進(jìn)該類藥物的研發(fā)，為臨床用藥提供更多的選擇性。