劉鳳 姜萬榮 孫向東

（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院<原八一醫(yī)院>放療科 江蘇 南京 210002）

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，占據(jù)全國惡性腫瘤死亡的28.1%，位居第8位。目前，最為有效的根治治療手段為放射治療。營養(yǎng)失調(diào)導(dǎo)致營養(yǎng)不良是鼻咽癌患者在接受放射治療后最為常見的并發(fā)癥之一，因此，鼻咽癌患者在放療期間的營養(yǎng)狀況和臨床醫(yī)生對于患者營養(yǎng)干預(yù)、營養(yǎng)治療的模式對患者的治療及預(yù)后有著非常密切的聯(lián)系。本研究結(jié)合系統(tǒng)評價與臨床實證數(shù)據(jù)，旨在探討鼻咽癌患者在放療過程中營養(yǎng)支持對患者急性反應(yīng)、生存質(zhì)量和生存結(jié)局的影響，以期為臨床制定相應(yīng)的治療措施和營養(yǎng)干預(yù)提供依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析了我科2003年5月—2018年5月進行根治性放療的鼻咽癌患者共346人，活檢病理均為鱗狀細胞癌。將其隨機分為干預(yù)組和對照組，每組173人，干預(yù)組在放化療期間給予全程營養(yǎng)支持治療；對照組不給予營養(yǎng)支持治療。346例鼻咽癌患者均采用2008分期標(biāo)準(zhǔn)進行重新分期。其中Ⅰ期7例，Ⅱ期67例，Ⅲ期146例，Ⅳ期126例。均進行了根治性放療，照射野包括鼻咽部原發(fā)病灶及相關(guān)淋巴引流區(qū)。照射劑量在Dt66-72Gy。放療期間患者進行了同步化療，化療方案有“多西他賽+奈達鉑”；“雷替曲塞+奈達鉑”；“單藥順鉑”。兩組患者之間在人數(shù)、性別，年齡、分期、以及是否同步化療的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表1。

1.2 營養(yǎng)篩查的評估方法和標(biāo)準(zhǔn)

所有的鼻咽癌患者在入院后的第2天、同步放化療開始以后的第2周（第14天）采用我科室統(tǒng)一的NRS2002調(diào)查表和SGA量表對患者進行營養(yǎng)風(fēng)險評估篩查并且詳實記錄篩查情況。測量患者的身高、體重（BW），當(dāng)天清晨空腹抽取靜脈血檢測血紅蛋白、白蛋白（ALB）、血小板。在測量患者身高和體重的數(shù)據(jù)時，均要求患者晨起空腹、脫鞋、身著統(tǒng)一病員服進行測量，體重測定的精度要經(jīng)過校正至0.2kg，身高測定的精度為0.5cm。體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體重／身高平方（kg/m2）。

1.3 統(tǒng)計分析方法

使用SPSS19.0對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料采用t檢驗和秩和檢驗，生存結(jié)局的估算比較采用log-rank檢驗，最后采用cox回歸分析對生存結(jié)局的重要因素進行分析。P＜0.05為統(tǒng)計學(xué)差異意義。采用逐步回歸選擇最優(yōu)模型，納入水準(zhǔn)α入為0.05，剔除水準(zhǔn)α出為0.10。

2.結(jié)果

2.1 放療營養(yǎng)狀態(tài)比較

采用BMI評價患者的營養(yǎng)狀況，結(jié)果顯示，兩組患者在治療期間BMI均有下降，在整個治療過程中，對照組的MRI下降程度高于觀察組，對照組在治療期間的血清白蛋白、血紅蛋白值、血小板均呈下降趨勢，干預(yù)組下降幅度較對照組慢，見表1。

表1 兩組研究對象放療期間的BMI及各營養(yǎng)指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組研究對象放療期間的BMI及各營養(yǎng)指標(biāo)比較（±s）

項目 組別 放療前 放療第2周 放療第4周 放療結(jié)束 F P BMI 干預(yù)組 22.95±2.80 22.87±2.51 22.05±2.55 21.27±2.47 6.73 0.01對照組 21.75±1.97 20.81±1.96 20.05±1.85 20.01±1.85白蛋白 干預(yù)組 42.11±5.55 41.75±5.06 40.29±4.70 39.70±4.57 7.84 ＜0.05對照組 42.90±4.58 40.55±4.52 38.38±4.28 37.04±3.93紅細胞 干預(yù)組 117.47±13.49 110.67±12.16 106.51±10.63 104.48±9.18 6.42 0.012對照組 120.17±16.21 110.09±13.27 99.71±10.30 95.66±9.49血小板 干預(yù)組 195.88±55.23 195.90±54.63 203.08±59.35 176.96±55.96 47.43 ＜0.05對照組 207.31±86.15 191.62±55.85 205.81±49.30 201.55±55.02

2.2 不良反應(yīng)

表2 對照組和干預(yù)組RTOG急性反應(yīng)評分秩次的比較（±s）

表2 對照組和干預(yù)組RTOG急性反應(yīng)評分秩次的比較（±s）

注：a為放療第四周時兩組RTOG急性反應(yīng)評分的秩和檢驗結(jié)果；b為放療后兩組的RTOG急性反應(yīng)評分的秩和檢驗結(jié)果。

項目 組別 放療第二周 放療第四周 放療結(jié)束后 Pa Pb黏膜炎 干預(yù)組 168.77±92.68 186.23±92.06 179.53±96.72 0.026 0.331對照組 179.37±96.11 163.6±95.78 169.65±92.27吞咽疼痛 干預(yù)組 173.87±95.97 167.02±96.17 173.45±91.28 0.171 0.867對照組 174.74±93.1 180.96±92.69 175.15±97.87骨髓抑制 干預(yù)組 171.09±91.3 160.48±99.31 166.15±92.02 0.09 0.125對照組 177.27±97.39 176.08±80.66 175.28±92.93

通過表2分析對照組和干預(yù)組的不良反應(yīng)各時間的等級資料構(gòu)成比，可以發(fā)現(xiàn)，在吞咽疼痛和骨髓抑制這兩個指標(biāo)中，干預(yù)組不同等級在各個時間段所占的百分比均小于對照組，且放療第四周開始差別有統(tǒng)計學(xué)意義，因此營養(yǎng)干預(yù)有可能減輕放射治療后的不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 多因素分析

若是將鼻咽癌綜合分期和TNM各自的分期都放入Cox回歸模型中，綜合分期和M分期作為研究因素均具有意義，說明T分期和N分期與總分期具有共線性，而M分期可能為獨立的一個因素，見表3。

表3 Cox回歸分析

3.討論

據(jù)資料統(tǒng)計，大約有25%～50%的鼻咽癌患者在放射治療前已經(jīng)存在明顯的營養(yǎng)不良，并出現(xiàn)營養(yǎng)不良的體征，在放化療早期有74%的患者出現(xiàn)10%或更多的體重量的丟失，隨著放化療繼續(xù)進行，營養(yǎng)不良的嚴(yán)重程度在逐漸加重。嚴(yán)重的營養(yǎng)不良可以導(dǎo)致機體免疫力的降低、感染易感性增高、毒副反應(yīng)的發(fā)生。因此，做到及時跟蹤、評估鼻咽癌患者在放化療期間營養(yǎng)狀況的變化，開展個體化營養(yǎng)支持是當(dāng)前放療科醫(yī)務(wù)工作者需要共同關(guān)注的問題，而放射治療前對于患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估，對于后期制定營養(yǎng)干預(yù)措施尤為重要。

本研究在放療過程中對于患者身高、體重、BMI等身體測量指標(biāo)進行動態(tài)監(jiān)測。分析數(shù)據(jù)顯示兩組患者在放療前后鼻咽癌患者BMI均較放療前有所下降。營養(yǎng)干預(yù)組的下降程度低于對照組（P＜0.05）。該研究結(jié)果與余意等與Ng等的報道數(shù)據(jù)基本相似，數(shù)據(jù)低于胡小翠等的研究數(shù)據(jù)。

臨床上，血清白蛋白、前白蛋白、血淋巴細胞計數(shù)、血紅蛋白水平常作為評價患者營養(yǎng)狀況的客觀指標(biāo)，這些指標(biāo)從不同方面反映患者營養(yǎng)狀況，且受人為因素影響小。血紅蛋白的濃度下降致使腫瘤內(nèi)乏氧細胞增多，最終使放療敏感性變差。Rades等和Schafer等都曾提出貧血是影響頭頸部鱗癌局部復(fù)發(fā)率和生存率，且是其獨立預(yù)后因素。本研究營養(yǎng)干預(yù)組與對照組相比，血紅蛋白、白蛋白、血小板下降發(fā)生率也是對照組更高。兩組在研究開始前的各個數(shù)據(jù)的差異并不明顯。隨著治療的進行，觀察到營養(yǎng)干預(yù)對于提高血紅蛋白量糾正貧血有較大的作用。

鼻咽癌患者的預(yù)后因素影響比較多，例如分期、同步治療療效、性別及年齡和放療過程中血紅蛋白濃度等。我科研究中雖未得出血紅蛋白的濃度是鼻咽癌患者的獨立預(yù)后因素。但通過變化趨勢可以看出血紅蛋白濃度變化對治療期間鼻咽癌患者的預(yù)后有重要的影響，通過采用多因素分析，得出血紅蛋白經(jīng)干預(yù)后如持續(xù)上升，該類患者的總體生存率均會明顯高于血紅蛋白下降或經(jīng)糾正貧血后仍未得到改善的患者，這與賀蓓娃等、Gao等的研究結(jié)果類似，表明在鼻咽癌放化療治療期間血紅蛋白處于上升水平的鼻咽癌患者其預(yù)后顯著優(yōu)于血紅蛋白處于下降趨勢的患者。Nordsmark等認(rèn)為血紅蛋白指標(biāo)對于接受放射治療的頭頸部腫瘤患者是一個尤為重要的獨立影響預(yù)后因子，但這項研究僅僅局限于放療結(jié)束后的患者的血紅蛋白濃度，并沒有涉及到治療過程中對于患者前、后血紅蛋白濃度的動態(tài)變化。Chang等最近以3237例大宗樣本的研究支持放射治療前、后血紅蛋白濃度呈進行性下降的趨勢是影響鼻咽癌患者獨立預(yù)后影響因素。Charu等學(xué)者認(rèn)為使用促紅細胞生成素能夠有效的增加血紅蛋白的濃度，使其持續(xù)穩(wěn)定上升。

在抗腫瘤治療的過程中，患者的營養(yǎng)狀態(tài)會受到治療過程的影響，是不可避免的。放療反應(yīng)導(dǎo)致營養(yǎng)缺乏更加嚴(yán)重。接受同步放化療的患者中，有65.4%的患者會出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度的口腔黏膜反應(yīng)。骨髓抑制及黏膜反應(yīng)營養(yǎng)干預(yù)組從第四周開始要低于對照組，但結(jié)束后未得出陽性結(jié)果，考慮可能在放療劑量第四周照射劑量達到Dt40Gy左右，此時是放療反應(yīng)最為嚴(yán)重階段，營養(yǎng)干預(yù)組優(yōu)于對照組，但放療結(jié)束后兩組變化P值未能有統(tǒng)計學(xué)意義，考慮黏膜反應(yīng)及骨髓功能在結(jié)束后逐漸恢復(fù)，且患者進食情況改善，放療不良反應(yīng)逐漸緩解，所以，在接受放射治療的患者中盡早采取相應(yīng)的干預(yù)措施來改善患者的營養(yǎng)狀況，保證放射治療的順利完成。因此營養(yǎng)干預(yù)有可能減輕放射治療后的不良反應(yīng)發(fā)生。

對于鼻咽癌患者目前放射治療是其唯一的根治性治療手段，通過放化療聯(lián)合的綜合治療其5年生存率可高達84.6%，同步放化療可以提高腫瘤局部控制率，提高無瘤生存率。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者預(yù)后不良的因素之一為患者在患病后及接受治療期間的體重下降、營養(yǎng)狀況不佳導(dǎo)致營養(yǎng)不良。出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率增高，甚至?xí)?dǎo)致放療終止或影響治療的順利進行和患者遠期生存，這意味著較好的營養(yǎng)支持，是能夠轉(zhuǎn)化為生獲益的。

通過多因素分析，可以發(fā)現(xiàn)只有營養(yǎng)干預(yù)，鼻咽癌的TNM分期和年齡這三個因素具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明營養(yǎng)干預(yù)為保護因素，鼻咽癌診斷的分期越晚預(yù)后越差，患者的生存率越低，而出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后將較大的影響患者的生存率，且遠處轉(zhuǎn)移為較為獨立的預(yù)后因素。同時年齡較大的患者生存率較低。

此次研究中納入的病例數(shù)較少，并且資料數(shù)據(jù)為回顧性分析，有部分?jǐn)?shù)據(jù)不完善，因此需要進行大樣本的隨機對照研究，對于貫穿治療期間的全程營養(yǎng)支持是否能提高患者的5年生存率，以及營養(yǎng)支持治療改善放化療期間鼻咽癌患者免疫情況，也需進一步的隨訪研究，進行分層分析。