張 明，陳宏鎮(zhèn)，盧浩揚(yáng)，陳雨晴，謝煥山，于東港，王占璋，尚德為，溫預(yù)關(guān)#

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院/廣州市惠愛醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510370； 2.暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632)

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2018年2—7月我院采用奧氮平治療的精神病住院患者信息，包括患者的年齡、性別、給藥方案及血藥濃度等。納入標(biāo)準(zhǔn)：在我院進(jìn)行奧氮平血藥濃度監(jiān)測(cè)的住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者基本信息不全；采血點(diǎn)非穩(wěn)態(tài)谷濃度；血藥濃度超出實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的定量范圍。

1.2 血樣的采集和血藥濃度的測(cè)定

患者長(zhǎng)期服用奧氮平，經(jīng)過5個(gè)半衰期后體內(nèi)奧氮平血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時(shí)采集患者血漿3～5 ml作為血藥濃度監(jiān)測(cè)樣本。采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，我院已建立簡(jiǎn)潔、高效且精確的奧氮平血藥濃度定量分析方法，定量范圍為2～200 ng/ml，能夠滿足臨床的基本需求[7-8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

共收集到178例患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，平均給藥劑量為(14.14±5.79)mg/d，平均血藥濃度為(41.16±24.10)ng/ml；其中28例低于參考范圍，占15.73%；136例在參考范圍內(nèi)，占76.40%；14例高于參考范圍，占2.93%。

2.1 血藥濃度與其影響因素的多元線性回歸分析

經(jīng)SPSS 16.0軟件分析得到多元線性回歸方程為[Olanzapine]=-3.87+4.90(年齡)-8.37(聯(lián)合用藥)+1.94(給藥劑量)-10.39(性別)(R2=0.266)，見表1。回歸方程結(jié)果顯示，僅26.6%的血藥濃度變化能夠通過性別、年齡、給藥劑量及聯(lián)合用藥的變化來解釋，其中給藥劑量(Beta=0.470)對(duì)血藥濃度的影響最大，其次為性別(Beta=0.210)及聯(lián)合用藥(Beta=-0.130)。

表1 多重線性回歸分析：不同協(xié)變量對(duì)奧氮平血藥濃度的影響Tab 1 Regression Analysis: Effect of different covariates on plasma concentration of olanzapine

2.2 性別、年齡及聯(lián)合用藥對(duì)奧氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響

性別、年齡及聯(lián)合用藥對(duì)奧氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響見表2。

2.2.1 性別：178例進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者中，男性患者100例，平均給藥劑量為(14.23±5.61)mg/d,血藥濃度為(36.27±19.86)ng/ml，C/D為(2.68±1.31)d/L；女性患者78例，平均給藥劑量為(14.04±6.05)mg/d，血藥濃度為(47.43±27.51)ng/ml，C/D為(3.63±2.23)d/L。女性患者的C/D明顯高于男性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 性別、年齡及聯(lián)合用藥對(duì)奧氮平穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響Tab 2 Effects of gender, age and drug combination on serum drug concentration of olanzapine in patiants

注：與男性患者組比較，*P<0.01；與無聯(lián)合用藥組比較，#P<0.01

Note: vs. the male groups,*P<0.01; vs. no combination group,#P<0.01

2.2.2 年齡：本研究共納入16例未成年患者、157例成年患者及5例老年患者。老年患者的平均日給藥劑量明顯低于未成年、成年患者，三者的C/D分別為(2.09±0.89)、(3.20±1.89)和(2.89±0.67)d/L，三者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.3 聯(lián)合用藥：臨床用藥中，醫(yī)師常通過聯(lián)合用藥的方式提高藥物的治療效果。本研究中，患者的主要合用藥物為利培酮、丙戊酸鈉，其他合用藥物包括阿立哌唑、艾司西酞普蘭、碳酸鋰及氨磺必利等。奧氮平單獨(dú)用藥、聯(lián)合利培酮及聯(lián)合丙戊酸鈉的C/D分別為(3.83±1.90)、(3.54±2.53)及(2.46±0.89)ng/ml；奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉的C/D明顯低于單獨(dú)用藥、聯(lián)合利培酮，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。另外，6例患者存在奧氮平與氯氮平聯(lián)合應(yīng)用的情況，C/D為(2.62±0.51)ng/ml，明顯低于單用奧氮平的C/D，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

本研究通過多重線性回歸分析方法，探討了性別、年齡、給藥劑量及聯(lián)合用藥對(duì)血藥濃度的影響，結(jié)果顯示，4個(gè)協(xié)變量?jī)H能解釋26.6%的血藥濃度變化，表明奧氮平血藥濃度的影響因素復(fù)雜，奧氮平藥動(dòng)學(xué)存在較大的個(gè)體差異，因此，推薦臨床服用奧氮平的患者進(jìn)行常規(guī)血藥濃度監(jiān)測(cè)。許多研究結(jié)果表明，吸煙對(duì)奧氮平血藥濃度具有顯著的影響[9]。雖然本研究收集到了患者是否存在吸煙的嗜好，但是由于吸煙患者的樣本量不足，且日吸煙數(shù)量不同代謝酶活性也相差較大，因此，本研究未納入該協(xié)變量。另外，代謝酶的基因型也是重要的影響因素[10]。

本研究進(jìn)一步探討了性別、年齡、各類聯(lián)合用藥的差異對(duì)奧氮平C/D的影響。在多元線性回歸分析中，4個(gè)協(xié)變量中劑量對(duì)血藥濃度的影響最大，以C/D作為觀察指標(biāo)能夠避免劑量差異影響分析結(jié)果。首先，性別是影響血藥濃度的重要因素，女性患者的C/D明顯高于男性患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。已有研究報(bào)道了性別差異對(duì)奧氮平血藥濃度的影響[11]。這種差異可以歸結(jié)于不同性別患者肝血流量、肝藥酶活性等的差異。在分析不同年齡患者血藥濃度的差異時(shí)發(fā)現(xiàn)，年齡對(duì)血藥濃度的影響并不是特別顯著，在多重線性回歸分析中也體現(xiàn)出此觀點(diǎn)。

聯(lián)合用藥的現(xiàn)象在臨床上非常普遍，利用藥物的協(xié)同作

用可以提高臨床治療效果，奧氮平與丙戊酸聯(lián)合應(yīng)用已被證實(shí)對(duì)抑郁、狂躁以及自殺傾向患者的治療效果優(yōu)于單用丙戊酸或碳酸鋰[12-13]。奧氮平與丙戊酸鈉之間存在顯著的藥動(dòng)學(xué)相互作用，奧氮平聯(lián)合丙戊酸患者的奧氮平C/D明顯低于單用奧氮平者，表明合用丙戊酸鈉會(huì)顯著降低奧氮平的血藥濃度。研究結(jié)果表明，丙戊酸鈉通過誘導(dǎo)肝藥酶、胃腸道P-糖蛋白的表達(dá)等方式降低奧氮平的血藥濃度[14]。臨床應(yīng)用奧氮平的患者在合用丙戊酸鈉后應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，并根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整給藥劑量。值得注意的是，在6例氯氮平聯(lián)合奧氮平患者的血藥濃度樣本中，也觀察到奧氮平具有較低的C/D，但與單用奧氮平者的C/D相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由于樣本量較小，無法得出明確的結(jié)論，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，奧氮平具有較大的個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)差異，且血藥濃度影響因素復(fù)雜，推薦患者進(jìn)行常規(guī)的治療藥物監(jiān)測(cè)，醫(yī)師應(yīng)結(jié)合血藥濃度及臨床療效、調(diào)整優(yōu)化給藥方案。