黎欣盈 張念樵 陸 麒

1 數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計(jì)劃及其相關(guān)法規(guī)

1.1 數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計(jì)劃

數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計(jì)劃(Data and Safety Monitoring Plan,DSMP)是指包括方案概要、試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)管理和分析、質(zhì)量保證、法規(guī)、試驗(yàn)安全、試驗(yàn)的有效性、數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計(jì)劃的實(shí)施、必要時(shí)制定數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(Data and Safety Monitoring Board,DSMB)的計(jì)劃[1]。

1.2 相關(guān)法規(guī)及其啟示

國內(nèi)外多項(xiàng)法規(guī)都對臨床研究中的數(shù)據(jù)安全監(jiān)察提出了具體要求，見表1。

表1中羅列了提及DSMP或DSMB的現(xiàn)行版法規(guī)、指導(dǎo)原則或評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，筆者通過比較舊版與新版，發(fā)現(xiàn)大部分是新增或更加詳細(xì)闡述了DSMP或DSMB的相關(guān)內(nèi)容，說明這是一個值得關(guān)注的審查要點(diǎn)?！秲嚎迫巳核幬锱R床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》還特別指出了對DSMB的要求，提示在實(shí)際審查中應(yīng)關(guān)注涉及弱勢群體的臨床試驗(yàn)與DSMB之間的聯(lián)系。但是，法規(guī)中提及DSMP與DSMB時(shí)語境多為“可以建立”、“必要時(shí)”、“如有”、“適當(dāng)時(shí)”，并無硬性的、明確的要求。據(jù)此，國內(nèi)倫理委員會在審查項(xiàng)目時(shí)尚未將DSMP列為方案審查的要素之一。對于干預(yù)性研究和一些風(fēng)險(xiǎn)較大的多中心臨床試驗(yàn)，DSMP和DSMB對于受試者保護(hù)起到了非常重要的作用，而在研究過程中很多安全性報(bào)告的總結(jié)也都來自于DSMB，倫理委員會如果忽視了對這一要素的審查，可能就忽視了保護(hù)受試者的重要內(nèi)容。

2 DSMP的主要內(nèi)容

2.1 研究項(xiàng)目的基本信息

研究項(xiàng)目的基本信息作為DSMP的第一部分，主要包括整個研究方案的大致情況，類似于一個方案的摘要。其內(nèi)容包括：研究目的、入排標(biāo)準(zhǔn)、療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、風(fēng)險(xiǎn)獲益比、研究過程等具體內(nèi)容。DSMP的研究項(xiàng)目信息能夠?yàn)镈SMP的實(shí)施者提供一個簡明扼要的概念，了解方案的大致情況。

表1數(shù)據(jù)安全監(jiān)察相關(guān)法規(guī)的具體條款內(nèi)容

法規(guī)來源條款內(nèi)容國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》(2010年)國食藥監(jiān)注[2010]436號[2]第三十三條 倫理委員會在做審查決定時(shí),應(yīng)符合以下條件:(五)如有需要,試驗(yàn)方案應(yīng)有充分的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計(jì)劃,以保證受試者的安全。國家市場監(jiān)督管理總局《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(修訂草案征求意見稿)》(2018年)[3]第三十六條 申辦者在試驗(yàn)管理、數(shù)據(jù)處理與記錄保存中應(yīng)當(dāng)符合以下要求:(二)申辦者可以建立獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會,以定期評價(jià)臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況,包括安全性數(shù)據(jù)和重要的有效性終點(diǎn)數(shù)據(jù)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會可以建議申辦者是否可以繼續(xù)實(shí)施、修改或停止正在實(shí)施的臨床試驗(yàn)。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會應(yīng)當(dāng)有書面的工作流程,應(yīng)當(dāng)保存所有相關(guān)會議記錄。國家食品藥品監(jiān)督管理總局《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(2016年)[4]3.數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(Data Monitoring Committee,DMC)也稱為數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(Data Safety and Monitoring Boards,DSMB;Data and Safety Monitoring Committee,DSMC),由一組具備相關(guān)專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)的與試驗(yàn)無任何利益關(guān)系的專業(yè)人員組成,定期對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價(jià)。其職責(zé)是:確保受試者安全和利益;確保試驗(yàn)的完整性和可信性;及時(shí)、準(zhǔn)確地將試驗(yàn)結(jié)果反饋到臨床試驗(yàn)相關(guān)的領(lǐng)域。兒科人群屬于弱勢群體,為了保證兒科受試者的權(quán)益,確保試驗(yàn)的完整性和可信性,應(yīng)根據(jù)藥物特點(diǎn)、適應(yīng)證人群、試驗(yàn)操作難度等情況進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評估,必要時(shí)應(yīng)建立DMC。DMC的組成、職責(zé)和操作原則等參照在成人試驗(yàn)中比較成熟的體系和規(guī)范。中國國家認(rèn)證認(rèn)可監(jiān)督管理委員會認(rèn)證技術(shù)規(guī)范文件《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查體系要求CTS01-2017》[5]4.1.2 C審查數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察計(jì)劃(如有),確認(rèn)該計(jì)劃對受試者提供了充分保護(hù)。世界衛(wèi)生組織《生物醫(yī)學(xué)研究審查倫理委員會操作指南》(2000年)[6]六、審查(二)審查的要素1、研究的科學(xué)設(shè)計(jì)和實(shí)施(6)對研究實(shí)施過程的監(jiān)測和審查的適當(dāng)?shù)囊?guī)定,包括成立數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會。國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會聯(lián)合世界衛(wèi)生組織制定《涉及人的健康相關(guān)研究國際倫理準(zhǔn)則》(2016版)[7]1指南四:研究參與者的風(fēng)險(xiǎn):……要確保有妥善處理和減少風(fēng)險(xiǎn)的計(jì)劃和程序,例如:設(shè)立數(shù)據(jù)安全與監(jiān)督委員會(DSMC),評估和審核研究過程中有害的和有益的數(shù)據(jù)。

2.2 研究的風(fēng)險(xiǎn)等級評估和理由

對于研究風(fēng)險(xiǎn)等級的評估難以用數(shù)學(xué)公式或運(yùn)算法來表示，很多情況下必須在關(guān)注具體研究背景的情況下進(jìn)行判斷。筆者通過查閱文獻(xiàn)，研究的風(fēng)險(xiǎn)等級界定可分為最小風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)、超過最小風(fēng)險(xiǎn)的少許風(fēng)險(xiǎn)以及群體風(fēng)險(xiǎn)， 具體的風(fēng)險(xiǎn)評估標(biāo)準(zhǔn)如下[7]13。

不大于最小風(fēng)險(xiǎn)(最低風(fēng)險(xiǎn))：最小風(fēng)險(xiǎn)水平通常通過比較預(yù)期危害的概率和程度與日常生活中或在進(jìn)行常規(guī)身體或心理檢查或測試過程中通常遇到的危害的概率和程度來定義。比較的目的是通過類比其他生活領(lǐng)域活動的風(fēng)險(xiǎn)來確定可接受的研究風(fēng)險(xiǎn)的水平：當(dāng)活動的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為對于參加研究的人群是可接受的，并且該活動與研究中參與的活動相似，那么同樣的風(fēng)險(xiǎn)水平在研究范圍內(nèi)應(yīng)該被認(rèn)為是可以接受的。這些比較通常意味著，當(dāng)嚴(yán)重危害的風(fēng)險(xiǎn)非常小時(shí)，研究風(fēng)險(xiǎn)基本很小，與更常見的不良事件相關(guān)的潛在危害也很小。

超過最小風(fēng)險(xiǎn)的少許風(fēng)險(xiǎn)：鑒于尚未有超過最小風(fēng)險(xiǎn)值的少許風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確定義，必須確保風(fēng)險(xiǎn)的增加量僅高出最小風(fēng)險(xiǎn)水平的一小部分，并且是理性的人可接受的。

群體風(fēng)險(xiǎn)：某些領(lǐng)域(如流行病學(xué)、遺傳學(xué)和社會學(xué))可能給有關(guān)社區(qū)、社會、家庭或特定種族與民族的利益帶來風(fēng)險(xiǎn)。例如，某研究結(jié)果表明(無論是正確還是錯誤)，某個群體對酗酒、精神疾病或性傳播疾病的比例高于平均水平，或其屬于某些遺傳疾病的易感人群。這樣的研究結(jié)果會使某個群體被污名化或使其遭受歧視。

筆者建議，除了“最小風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)”與“超過最小風(fēng)險(xiǎn)的少許風(fēng)險(xiǎn)”的研究，其他研究都可界定為中高風(fēng)險(xiǎn)研究，對于此類研究，研究者應(yīng)當(dāng)在研究方案設(shè)計(jì)的同時(shí)制定數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計(jì)劃。

2.3 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估擬定監(jiān)察頻率及監(jiān)察者

計(jì)劃監(jiān)測的時(shí)間點(diǎn)可以設(shè)置固定的時(shí)間間隔或根據(jù)試驗(yàn)進(jìn)展如特定數(shù)量的受試者入組后進(jìn)行監(jiān)察；由研究者、獨(dú)立醫(yī)師、項(xiàng)目管理人員或數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會等作為項(xiàng)目監(jiān)察者。

2.4 監(jiān)測的具體數(shù)據(jù)

具體檢查的數(shù)據(jù)包括：不良事件(adverse event,AE)/非預(yù)期不良事件(unanticipated adverse event,UAE)/嚴(yán)重不良事件(serious adverse event,SAE)/可疑的非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)(suspect unexpected serious adverse reaction,SUSAR)/非預(yù)期事件(unanticipated problems,Ups)/非預(yù)期藥物不良反應(yīng)(unanticipated adverse drug reaction,UADR)/預(yù)期的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)、方案偏離/違背的情況/必須運(yùn)用醫(yī)學(xué)和科學(xué)的判斷決定是否對其他的情況加速報(bào)告的其他重要醫(yī)學(xué)事件等。

2.5 分析和解釋數(shù)據(jù)的程序

根據(jù)監(jiān)測到數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度分析和解釋數(shù)據(jù)的含義，是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果來設(shè)置相關(guān)應(yīng)急預(yù)案。例如，預(yù)期問題的預(yù)案與非預(yù)期問題預(yù)案，設(shè)置有效聯(lián)系電話和報(bào)告途徑、緊急聯(lián)系人等；應(yīng)急預(yù)案小組人員及分工、搶救綠色通道等。如果監(jiān)測到的相關(guān)數(shù)據(jù)威脅到受試者的生命安全，且研究在盲法控制下，受試者無法獲得正確的治療方法，可以申請緊急破盲并告知研究者如何處理和保護(hù)受試者。

2.6 保證數(shù)據(jù)安全的對策

在一項(xiàng)臨床研究方案中，應(yīng)對數(shù)據(jù)安全問題，研究者需要擬定必要的風(fēng)險(xiǎn)防控預(yù)案，在發(fā)生數(shù)據(jù)安全問題時(shí)能夠做到迅速及時(shí)響應(yīng)。所以在DSMP中，要明確出現(xiàn)安全問題之后，救治責(zé)任主體是誰、具體救治方案如何操作、對特定的事件或特定的終點(diǎn)計(jì)劃采取什么樣的措施、如何做好后續(xù)處理等問題。該計(jì)劃內(nèi)容必須要在DSMP中準(zhǔn)確清晰描述清楚。

2.7 報(bào)告機(jī)制

報(bào)告機(jī)制類似于臨床研究跟臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理機(jī)構(gòu)有關(guān)的具體報(bào)告制度。在DSMP中，明確說明哪些內(nèi)容的事件需要報(bào)告，如何報(bào)告，報(bào)告給誰，報(bào)告時(shí)限問題等。其具體內(nèi)容包括，上報(bào)發(fā)現(xiàn)的問題范圍、與機(jī)構(gòu)/倫理委員會溝通流程、報(bào)告方式等。報(bào)告機(jī)制能夠進(jìn)一步確保受試者的安全，同時(shí)對于研究者的行為起到了很好的規(guī)范和約束作用。

3 DSMB的組成和主要工作

3.1 組建依據(jù)

當(dāng)研究為中高風(fēng)險(xiǎn)且研究設(shè)計(jì)復(fù)雜、涉及以下主要問題時(shí)，需要組建DSMB，履行獨(dú)立于申辦方與研究者之外的監(jiān)察責(zé)任。具體包括監(jiān)察該試驗(yàn)是否旨在提供有關(guān)醫(yī)療干預(yù)的有效性和/或安全性的確切信息；是否有先前的數(shù)據(jù)表明正在研究的干預(yù)措施有可能誘發(fā)潛在的不可接受的毒性；該試驗(yàn)是評估死亡率還是有另一個主要終點(diǎn), 治療組是否具有安全性和有效性；如果試驗(yàn)待驗(yàn)證的主要問題得到明確解決，即使次要問題或合并安全信息尚未完全解決，提前終止試驗(yàn)是否從倫理上需要引起重視并詳細(xì)討論。

3.2 主要工作

DSMB的核心職責(zé)是對一項(xiàng)研究是否應(yīng)繼續(xù)開展或修訂方案提出建議，另一個主要職責(zé)是加強(qiáng)項(xiàng)目的質(zhì)量控制與管理。DSMB履行的具體職責(zé)包括如下幾個方面。

審查研究方案。DSMB應(yīng)在倫理委員會審查研究項(xiàng)目后、研究啟動前對方案進(jìn)行審查，在充分考慮倫理委員會對受試者保護(hù)提出的意見或建議基礎(chǔ)上進(jìn)一步對研究的科學(xué)性提出建議。DSMB對方案的審查亦可避免申辦方或研究者制定的研究程序會對其任何一個成員的監(jiān)察能力造成影響。

研究項(xiàng)目的質(zhì)量控制程序進(jìn)行審查。DSMB應(yīng)該確保研究具有搜集、上報(bào)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)信息的程序。在研究開始前，DSMB也需要確保其自身知曉并理解研究的數(shù)據(jù)管理方式和質(zhì)量控制程序。

評估在研項(xiàng)目的質(zhì)量。DSMB的首要任務(wù)是評估研究的科學(xué)設(shè)計(jì)，在確保研究設(shè)計(jì)科學(xué)的基礎(chǔ)上對研究的質(zhì)量進(jìn)行有利的監(jiān)察。具體評估要素包括：受試者的入組是否符合入排標(biāo)準(zhǔn)，組間是否出現(xiàn)顯著的患者重要特征的不平衡性；審查研究干預(yù)對受試者的有效性，以評估是否需要及時(shí)完成研究；受試者對研究干預(yù)的依從性；研究人員對方案及研究中心的依從性；統(tǒng)計(jì)上報(bào)數(shù)據(jù)的完整性及準(zhǔn)確性。

評估安全性和有效性數(shù)據(jù)。DSMB對項(xiàng)目的安全性和有效性數(shù)據(jù)評估是其核心職責(zé)，并提出對項(xiàng)目進(jìn)度的關(guān)鍵性建議：建議研究繼續(xù)進(jìn)行；當(dāng)研究達(dá)到有利的風(fēng)險(xiǎn)受益比時(shí)終止研究；研究的風(fēng)險(xiǎn)受益比不佳時(shí)終止研究；研究無法回答目標(biāo)問題時(shí)終止研究；初步及進(jìn)一步分析研究的總體情況；根據(jù)事件的持續(xù)發(fā)生率修改樣本量。

獲邀參與研究結(jié)果分析。因DSMB對研究干預(yù)有效性和安全數(shù)據(jù)的非盲審查、對整個項(xiàng)目的質(zhì)量控制審查獲得了獨(dú)特的見解，在某些情況下，其成員可能會被邀請研究最終結(jié)果的解釋。盡管DSMB成員的參與十分有價(jià)值，但因要保證其獨(dú)立性，不提倡DSMB成員作為研究成果的作者之一。而且，參與研究結(jié)果分析并不是DSMB的義務(wù)和責(zé)任[8]。

3.3 委員會的組成、獨(dú)立性和利益沖突

DSMB由申辦方根據(jù)研究需求進(jìn)行任命組建，其組成可包含多學(xué)科成員，包括醫(yī)學(xué)專家、非醫(yī)學(xué)背景專家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家、倫理專家、受試者來源的社區(qū)代表、有臨床研究基礎(chǔ)的專家、曾被委任于DSMB工作的專家等。另外，針對不同的研究，DSMB還應(yīng)包含相應(yīng)學(xué)科背景的專家，如關(guān)于公共衛(wèi)生研究的DSMB應(yīng)有流行病學(xué)專家、關(guān)于微生物或生物化學(xué)研究的DSMB應(yīng)有基礎(chǔ)科學(xué)專家等。DSMB的規(guī)模根據(jù)研究涉及的各方面問題、復(fù)雜程度、風(fēng)險(xiǎn)大小以及其需要監(jiān)察目標(biāo)研究數(shù)目來確定(多中心臨床研究往往需要設(shè)立DSMB)。

DSMB與倫理委員會在職能上的最大差異是其獨(dú)立性。DSMB僅對研究提出有關(guān)建議，供申辦方和研究者進(jìn)行參考，并不具有行政決策權(quán)力。而且，申辦方可選擇接受其建議與否。

參與研究或與研究項(xiàng)目存在潛在或?qū)嶋H利益沖突的人員不適宜擔(dān)任DSMB成員。DSMB由申辦方負(fù)責(zé)組建，但DSMB在研究過程中評估數(shù)據(jù)與質(zhì)量控制審查能力、做出建議的獨(dú)立性不應(yīng)受到影響。申辦方應(yīng)為DSMB成員提供合理的報(bào)酬，但不應(yīng)影響其監(jiān)察結(jié)論[9]。另外，DSMB成員還應(yīng)認(rèn)識并規(guī)避相關(guān)利益沖突。

3.4 會議內(nèi)容

一般應(yīng)在研究正式啟動前召開DSMB會議，主要討論確定DSMB的工作職責(zé)和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的適用性、數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計(jì)劃的可操作性、項(xiàng)目正式啟動前的最新版研究方案在倫理學(xué)與科學(xué)性以及執(zhí)行可行性上是否還存在問題、將來DSMB會議上使用的研究報(bào)告內(nèi)容格式與要求等。

當(dāng)研究招募了第一例受試者并實(shí)施了方案中的擬定干預(yù)開始，DSMB就應(yīng)進(jìn)行早期監(jiān)察，為求盡早發(fā)現(xiàn)與研究操作相關(guān)的一些問題如干預(yù)有效率、是否遵守限制條款、干預(yù)組內(nèi)的基線平衡或變異度、對研究操作的依從性等，以及時(shí)提出解決對策，保障接下來研究的質(zhì)量及結(jié)果的可信性。

在研究進(jìn)展期，對試驗(yàn)主要結(jié)局指標(biāo)等監(jiān)察項(xiàng)目進(jìn)行按預(yù)先確定的時(shí)點(diǎn)(如每3個月或每招募50名受試者)進(jìn)行中期分析[10]，分析時(shí)點(diǎn)可根據(jù)項(xiàng)目具體的進(jìn)展情況進(jìn)行修改。中期分析的目的是為了衡量風(fēng)險(xiǎn)受益比是否符合科學(xué)性和倫理性依據(jù)，同時(shí)可作出以下建議：研究繼續(xù)進(jìn)行或終止、修改研究方案或監(jiān)察程序以確保受試者的安全、修改招募條件或數(shù)據(jù)搜集程序以保障研究的質(zhì)量與科研誠信、修改知情同意書或其他應(yīng)告知受試者的信息材料。

綜上，筆者認(rèn)為，在會上主要由統(tǒng)計(jì)學(xué)專家對數(shù)據(jù)安全性分析，說明是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，醫(yī)學(xué)專家解釋相關(guān)原因。而倫理專家在DSMB中擔(dān)當(dāng)重要的角色，包括在研究啟動前參與審查研究方案，辨識研究設(shè)計(jì)問題或提出相關(guān)問題需體現(xiàn)在知情同意書中的建議；在項(xiàng)目進(jìn)展過程中，針對研究發(fā)現(xiàn)的新進(jìn)展、新信息、新數(shù)據(jù)等，主動提出修改知情同意書的建議；當(dāng)一個研究出現(xiàn)非預(yù)期的決策點(diǎn)(在科學(xué)上難以解釋)的情況下提出關(guān)鍵性的看法。例如，當(dāng)研究的中期分析顯示一種干預(yù)措施在減緩慢性疾病主要癥狀上有預(yù)期效益，但受試者卻出現(xiàn)不明原因的生存情況惡化，在這種情況下沒有絕對正確的理由(多大的預(yù)期效益或多嚴(yán)重的受試者生存情況惡化)去決定該研究應(yīng)繼續(xù)開展或終止。當(dāng)研究出現(xiàn)科學(xué)上無法衡量及解答的問題時(shí)，即應(yīng)從倫理學(xué)的角度去評判。倫理學(xué)家可在DSMB中充分發(fā)揮保護(hù)受試者權(quán)益的作用。

4 倫理審查與DSMP、DSMB

4.1 臨床研究相關(guān)方對DSMP的認(rèn)知

筆者通過統(tǒng)計(jì)本單位2012年～2018年共279 個由申辦方發(fā)起藥物/器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，國際多中心項(xiàng)目擁有DSMP和DSMB的比例為91%和36%，國內(nèi)多中心比例為 47%和13%。根據(jù)對本單位共16個獲批GCP研究資格的專業(yè)共180名中級(含)以上職稱的研究者進(jìn)行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)84%的人員對DSMP的知曉程度極低，對相關(guān)知識也并不熟悉和關(guān)注。

臨床研究相關(guān)方對DSMP的認(rèn)知不足、重視不足、實(shí)踐不足的主要原因有：DSMP主要由申辦方負(fù)責(zé)，根據(jù)研究項(xiàng)目的需求而定，覆蓋面并不廣；我國相關(guān)法律法規(guī)中有提及但并沒有強(qiáng)制執(zhí)行，易造成臨床研究相關(guān)方的忽視；國內(nèi)GCP以及倫理培訓(xùn)中極少涉及這類內(nèi)容，培訓(xùn)不足導(dǎo)致大家對數(shù)據(jù)安全監(jiān)察的意義理解不夠透徹。

4.2 倫理審查對DSMP的關(guān)注

目前國內(nèi)的臨床研究倫理審查現(xiàn)狀為初始審查時(shí)側(cè)重于審查研究的社會價(jià)值、科學(xué)原理、操作方法、療效評價(jià)以及對受試者進(jìn)行知情同意的相關(guān)要求，缺乏對DSMP的審查。筆者認(rèn)為倫理委員會在初始審查中，對于審查研究方案應(yīng)側(cè)重考慮治療性干預(yù)研究根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級制定相應(yīng)的DSMP，關(guān)鍵評估如何預(yù)防研究安全性數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常及發(fā)生異常情況下的反應(yīng)機(jī)制，如具體的風(fēng)險(xiǎn)防控及處理措施、對受試者的過渡性醫(yī)療保障服務(wù)是否合理等。

在跟蹤審查過程中，倫理委員會對安全性事件的審查多數(shù)僅限于發(fā)生于本中心的嚴(yán)重不良事件個案，并未從安全性信息大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析去關(guān)注應(yīng)如何管理研究的進(jìn)度以及研究對受試者權(quán)益是否有影響。研究項(xiàng)目會上報(bào)大量發(fā)生于本中心與其他中心的安全性信息，而這些安全性信息往往缺乏詳細(xì)的治療記錄，面對大量的安全性信息，倫理委員會難以履行研究信息的統(tǒng)計(jì)分析任務(wù)，再者，從安全性信息報(bào)告中無法知曉盲底，而怎樣才能做到妥善處理？這無疑是個難題。因職能的差異，對于研究項(xiàng)目的安全性數(shù)據(jù)分析，DSMB往往比倫理委員會更為敏感。因此，筆者認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)等級較高的研究應(yīng)按要求成立DSMB，研究協(xié)議應(yīng)協(xié)定DSMB定期向倫理委員會提供關(guān)于項(xiàng)目的安全性信息分析報(bào)告(即DSMB的會議審查決定)，倫理委員會根據(jù)有關(guān)報(bào)告回溯本中心發(fā)生過的嚴(yán)重不良事件是否有研究相關(guān)性，進(jìn)而前瞻性地提出風(fēng)險(xiǎn)把控措施，考慮是否應(yīng)提出方案修訂，保護(hù)研究受試者。如無DSMB，研究協(xié)議也必須協(xié)定，監(jiān)察責(zé)任者應(yīng)根據(jù)DSMP規(guī)定的監(jiān)察頻率定期向倫理委員會提供安全性信息監(jiān)察報(bào)告，倫理審查應(yīng)根據(jù)報(bào)告的數(shù)據(jù)及內(nèi)容，檢視是否符合DSMP的規(guī)定，對DSMP進(jìn)行進(jìn)一步的“質(zhì)量控制”。

筆者在實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，倫理委員會對項(xiàng)目進(jìn)行年度/定期跟蹤審查時(shí)缺乏質(zhì)量管理審查。質(zhì)量管理包括有效的臨床試驗(yàn)方案的執(zhí)行，數(shù)據(jù)收集、處理的工具和程序的設(shè)計(jì)，以及臨床決策必需信息的收集。本中心年度審查報(bào)告多數(shù)只上報(bào)受試者入/出組情況、發(fā)生嚴(yán)重不良事件等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，并無直接披露整個項(xiàng)目的質(zhì)量管理是否有發(fā)生差錯等問題，由于存在利益沖突，因此僅從申辦方/研究者提交的年度報(bào)告進(jìn)行年度審查并不夠全面。倫理委員會應(yīng)參考、結(jié)合DSMB對項(xiàng)目的質(zhì)量管理審查意見，為年度/定期跟蹤審查作出的決定建立更多的依據(jù)。

4.3 數(shù)據(jù)安全監(jiān)察報(bào)告上報(bào)倫理委員會的機(jī)制

倫理委員會標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)增設(shè)數(shù)據(jù)安全監(jiān)察報(bào)告審查章節(jié)，明確報(bào)告內(nèi)容的要求(單次報(bào)告或連同既往報(bào)告的累計(jì)相關(guān)性分析)、報(bào)告的范圍(研究前期審查、在研項(xiàng)目數(shù)據(jù)安全性分析、質(zhì)量管理審查報(bào)告、其他特殊信息等)、報(bào)告格式(語種要求、模板等)、報(bào)告頻率(根據(jù)DSMP的具體規(guī)定)、報(bào)告責(zé)任主體(研究者、申辦方、研究協(xié)調(diào)員、臨床研究監(jiān)查員、數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會等)、審查流程(審查方式、審查要素、結(jié)合各類跟蹤審查如何開展等)。

5 臨床研究DSMP的執(zhí)行與落實(shí)

5.1 規(guī)范DSMP的具體要求

對主要研究者來說目前最大的問題和難點(diǎn)在于，大部分多中心臨床試驗(yàn)和高風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù)性研究的研究方案都是來自于申辦方發(fā)起的項(xiàng)目，相關(guān)DSMP也都由申辦方撰寫，且撰寫的內(nèi)容和格式都不相同，對于一些國內(nèi)藥廠的研究或者研究者自發(fā)的研究項(xiàng)目而言，主要研究者缺少能力去撰寫一份比較完整和有效的DSMP。為此，筆者建議當(dāng)前緊要的任務(wù)是對DSMP進(jìn)行規(guī)范性的梳理，指明一份有效的DSMP所包含的必要內(nèi)容和要素，并提供相關(guān)的模板，幫助研究者自行撰寫DSMP。

5.2 培訓(xùn)研究者對DSMP和DSMB的認(rèn)識

研究者是臨床研究實(shí)施操作以及保護(hù)受試者的第一責(zé)任人，應(yīng)執(zhí)行倫理委員會提出的對受試者保護(hù)的有關(guān)建議，同時(shí)應(yīng)重視、考量并結(jié)合DSMB反饋的項(xiàng)目安全性分析及質(zhì)量控制的審查報(bào)告向倫理委員會進(jìn)行匯報(bào)(年度/定期跟蹤審查)。研究機(jī)構(gòu)管理部門應(yīng)加強(qiáng)研究人員的臨床研究方法學(xué)培訓(xùn)，提高對DSMP/DSMB的認(rèn)識及重視。

5.3 培訓(xùn)倫理委員如何審查相關(guān)報(bào)告

目前國內(nèi)臨床研究與倫理審查培訓(xùn)缺乏DSMP和DSMB相關(guān)方面的內(nèi)容。筆者建議，在培訓(xùn)管理上應(yīng)把DSMP納入研究方法學(xué)和方案審查的培訓(xùn)中。先從法規(guī)背景出發(fā)，從法制根源上認(rèn)識目前臨床研究要求制定DSMP依據(jù)，再深入培訓(xùn)DSMP的目的意義、具體內(nèi)容、撰寫方法，最后結(jié)合案例分層剖析有關(guān)知識點(diǎn)，完成系統(tǒng)化培訓(xùn)。

6 結(jié)語

隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，人們對于數(shù)據(jù)的收集、使用和分析變得越來越重要。對于臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)，需要有一個比較完善的DSMP，甚至是一個DSMB來確保受試者的安全。希望倫理審查有關(guān)法律法規(guī)能夠進(jìn)一步明確對于數(shù)據(jù)安全監(jiān)察計(jì)劃的要求和細(xì)則，對臨床研究的開展做進(jìn)一步的指導(dǎo)，使臨床研究有關(guān)方提高臨床研究的質(zhì)量和效率的同時(shí)，切實(shí)履行保護(hù)受試者的責(zé)任。