曹 賀，張 璐

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity, ROP)是未成熟的視網(wǎng)膜血管在發(fā)育過程中由于新生血管和纖維增生導致的病變，低孕周、低出生體質(zhì)量為高危因素，是引起早產(chǎn)兒致盲的重要原因之一[1]。臨床上閾值前期和閾值期ROP病情發(fā)展迅速，如不及時干預治療會引起后極部視網(wǎng)膜脫離、黃斑皺襞牽引或晶狀體后纖維增生等不良后果[2-5]，因此該類型疾病的早期診斷和干預治療尤為重要[6-8]。目前國內(nèi)外研究一致認為，全視網(wǎng)膜激光光凝術通過改善閾值前期及閾值期視網(wǎng)膜缺氧狀況、抑制新生血管因子的生長進而控制ROP進展[9-15]。不足之處在于光凝導致的視網(wǎng)膜外層細胞凋亡會引起遠期的視野缺損、近視、高度近視和散光等并發(fā)癥[16]。因此，如何在有效控制該期ROP進展的條件下，將無血管區(qū)的光凝范圍最小化、探討治療該期病變的最小光凝范圍及臨床療效，尚待深入研究?，F(xiàn)將本研究得出的結果報告如下。

1對象和方法

1.1對象選取2016-03/2018-03在我院新生兒中心住院篩查確診為閾值前和閾值期ROP且行半全視網(wǎng)膜激光光凝治療的患兒25例46眼納入研究。46眼中，Ⅰ區(qū)病變20眼，Ⅱ區(qū)病變26眼。男女比例為16∶9，男16例30眼(64%)，女9例16眼(36%)。出生胎齡25～34(28.19±3.23)wk；出生體質(zhì)量676～2031(1219.65±303.27)g。其中單胎23例 44眼，雙胎 2例2眼，所有的手術病例均按照嚴格的適應證。閾值前病變組24眼，平均出生胎齡28.93±3.27wk，平均出生體質(zhì)量 1251.46±276.43g，治療時矯正胎齡36.35±1.46wk；閾值病變組22眼，平均出生胎齡29.01±2.35wk，平均出生體質(zhì)量1267.37±289.56g，治療時矯正胎齡37.18±1.09wk。兩組患兒平均出生胎齡、平均出生體質(zhì)量之間比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=1.35、2.61，P>0.05)；兩組患兒治療時矯正胎齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(t=2.09，P>0.05)。排除標準：(1)經(jīng)全身檢查、眼部RetCam Ⅱ及間接眼底鏡檢查確診為家族性滲出性視網(wǎng)膜病變家族史、其他眼底病變、Norrie病變；(2)后極部急進性早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(aggressive posterior ROP,AP-ROP)；(3)糖尿病、嚴重心臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、呼吸性疾病、肝腎功能異常及敗血癥等嚴重危及患兒生命的疾患。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1眼底篩查通過新生兒科和眼科醫(yī)師診斷后需實施眼底篩查的患兒，使用復方托吡卡胺滴眼液雙眼散瞳后，采用鹽酸奧布卡因滴眼液對雙眼進行表面麻醉，小兒開瞼器開瞼。以雙目間接檢眼鏡和28D透鏡，配合鞏膜壓迫器加壓分別檢查眼底及周圍視網(wǎng)膜，采用廣角數(shù)碼視網(wǎng)膜成像系統(tǒng) (RetCam Ⅱ)對眼底進行拍照，記錄眼底尤其是周邊視網(wǎng)膜血管末端發(fā)育范圍，檢查結果符合閾值前和閾值期ROP的診斷。閾值病變(threshold disease)為Ⅰ區(qū)和Ⅱ區(qū)的3期病變，相鄰病變連續(xù)至少達5個鐘點，或間斷累積達8個鐘點。Ⅰ型閾值前病變(pre-threshold)包括I區(qū)伴有附加病變的任何一期病變、Ⅰ區(qū)不伴附加病變的3 期病變、Ⅱ區(qū)伴附加病變的2期或3期病變；2型閾值前病變包括Ⅰ區(qū)不伴附加病變的1期或2期病變、Ⅱ區(qū)不伴附加病變的3期病變。附加病變(plus disease)指后極部至少2個象限出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管擴張、迂曲，嚴重的附加病變還包括虹膜血管充血或擴張、瞳孔散大困難(瞳孔強直)，玻璃體可有混濁[17-20]。

1.2.2 半全視網(wǎng)膜光凝范圍及光斑能量設定傳統(tǒng)光凝范圍為Ⅰ區(qū)以外的360°從鋸齒緣到嵴之間的無血管區(qū)，但不包括嵴[20]。本研究保留Ⅰ區(qū)及其顳側2個視乳頭直徑(papilla diameter，PD)區(qū)域不接受光凝，嵴后有棉絮狀改變，嵴上和嵴后也需光凝。光斑能量設定與傳統(tǒng)方法設定相同，從110mW開始,曝光時間200ms,每個光斑之間相隔半個光斑距離，以Ⅲ級光斑強度使視網(wǎng)膜產(chǎn)生灰白反應為宜。

1.2.3手術方法確診后與家長簽署病情告知和手術同意書后48h內(nèi)接受激光光凝治療。所有患兒均在全身麻醉下采用波長為810nm的Iridis激光機經(jīng)20D雙目間接檢眼鏡輸出，對患眼在充分散瞳條件下，給予心電、血氧監(jiān)測，輔以手術護士和麻醉醫(yī)生協(xié)助。基本步驟：(1)術前5min行4mg/mL鹽酸奧布卡因滴眼液角結膜表面麻醉；(2)手術護士雙手手掌輕輕夾住患兒頭部兩側，使其固定；(3)進行半全視網(wǎng)膜光凝治療，設置激光能量110～450mW，起始能量110mW，治療過程中逐漸增加至光斑呈灰白色，曝光時間200ms，間隔 0.5個光斑直徑為1個光凝點；(4)隨訪42～881(平均362±59.6)d，首次行光凝術后2wk內(nèi)，觀察病變有無進展、 血管嵴發(fā)展及 Plus 病變加重等情況，如有，則進行顳側2PD直徑區(qū)域重復光凝治療。

光凝療效評價：主要包括近期和遠期指標。(1)近期指標：光凝術后2wk內(nèi)，主要觀察病變消退情況，術后激光反應良好者表現(xiàn)為附加病變消退、血管嵴消失、光凝斑融合成色素斑塊；(2)遠期指標：光凝術后3mo后，觀察是否出現(xiàn)視網(wǎng)膜不良結構，包括后極部視網(wǎng)膜脫離、晶狀體后纖維血管膜和后極部視網(wǎng)膜皺襞。

統(tǒng)計學分析：使用統(tǒng)計學軟件SPSS20.0進行統(tǒng)計學分析。采用獨立樣本t檢驗和Fisher確切概率法檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1光凝術后效果分析1次光凝后病變完全消退38眼(83%)；進展期8眼(17%)，經(jīng)Ⅰ區(qū)顳側2PD區(qū)域補全激光光凝治療，二次光凝治療時間在首次治療術后33～45d，病變完全消退。未出現(xiàn)局部纖維增生、局限性視網(wǎng)膜脫離等嚴重并發(fā)癥。

閾值前病變組24眼中，病變完全消退22眼(92%)；病變進展2眼(8%)。閾值病變組22眼中，病變完全消退16眼(73%)；病變進展6眼(27%)。兩組病變完全消退率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。閾值期前病變組接受半全視網(wǎng)膜激光光凝術的病變消退比例明顯高于閾值病變組。

2.2光凝術后并發(fā)癥分析兩組患兒患眼術后均未發(fā)生眼前節(jié)缺血、帶狀角膜病變、結膜下出血、角膜上皮損傷、白內(nèi)障、玻璃體積血、系統(tǒng)性疾病等并發(fā)癥。

3討論

隨著國內(nèi)外ROP篩查和治療的規(guī)范化推廣，早期發(fā)現(xiàn)并在時間窗內(nèi)及時干預，使得該病的致盲率大為降低，減少了患兒失明風險[20-21]。對視網(wǎng)膜無血管區(qū)進行激光光凝術可以破壞患兒視網(wǎng)膜的無血管區(qū)，減少視網(wǎng)膜的代謝需氧量，消除視網(wǎng)膜的缺血，降低視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，從而抑制新生血管發(fā)生發(fā)展，進一步終止ROP的進展[22]。

激光光凝術被國內(nèi)外廣泛應用的同時，其遠期并發(fā)癥及局限性也相繼被報道，例如：患眼近視、屈光不正、對于急進性ROP等Ⅰ區(qū)病變療效不佳等。抗血管內(nèi)皮生長因子的玻璃體腔注射術近年來被應用于控制Ⅰ區(qū)急進性ROP的進展，但是由于其安全性及遠期系統(tǒng)性尚未明了，所以傳統(tǒng)視網(wǎng)膜光凝術被公認為是治療閾值期及閾值前ROP病變的安全、有效療法。本組46眼經(jīng)半全視網(wǎng)膜激光光凝治療，病變消退38眼，首次激光光凝治愈率為83%，二次激光光凝治愈率為100%。25例患兒治療中及治療后均未見相關并發(fā)癥發(fā)生，為國內(nèi)首次報道。國外學者嘗試聯(lián)合應用玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物和Ⅲ區(qū)視網(wǎng)膜無血管區(qū)激光光凝術治療閾值期病變，目的在于控制ROP進展的前提下，減少周邊視網(wǎng)膜受損面積，少數(shù)病例出現(xiàn)視盤萎縮，可能與患兒的眼部發(fā)育及抗VEGF的應用有關[9]。由于本研究對傳統(tǒng)激光光凝治療區(qū)域提出了首次治療增加“遺漏區(qū)”的嘗試，為了消除混雜因素，我們將合并有系統(tǒng)性疾患的患兒排除。目的在于探索減少Ⅱ區(qū)后極部小面積激光光凝范圍的條件下，ROP病情是否進展?，F(xiàn)有結論證實：有8眼(17%)需要接受補全光凝治療，并且遠期預后良好。因此，本研究推論：半全視網(wǎng)膜光凝術可以在控制ROP進展的條件下，減少脈絡膜和視網(wǎng)膜瘢痕，更好地保護患兒遠期周邊視野。激光光凝是應嚴格掌握適應證，不能過早或過遲激光光凝治療，而應是“適時”、適度范圍激光光凝治療，減少并發(fā)癥的發(fā)生[23]。

本研究閾值前病變組行激光光凝治療后，92%的患眼病變完全消退，明顯好于閾值病變組的73%。因此，建議對閾值前病變患兒及時行激光光凝治療，避免進展至閾值病變。本研究中不良預后明顯低于國外文獻報道[24]，可能與樣本量較小且隨訪時間相對較短有關。應進一步擴大樣本，增加隨訪時間追蹤觀察。

本研究的局限性如下：(1)納入樣本量有限，未能在大樣本的患兒群體開展研究，需要今后進一步深入探討；(2)本研究尚未納入合并系統(tǒng)性疾患的ROP患眼，半全視網(wǎng)膜光凝術在特殊患兒群體的應用療效有待研究。合并系統(tǒng)性疾患的ROP患眼視網(wǎng)膜缺血缺氧更加嚴重，減少光凝范圍是否導致病情進展是今后研究的方向；(3)已排除AP-ROP，現(xiàn)有研究證實,玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF是首選治療方法[25]。半全視網(wǎng)膜激光光凝方法聯(lián)合低劑量抗VEGF藥物治療是否可以應用于AP-ROP，值得探索；(4)本研究中較少比例的患眼(17%)需要二次補全光凝治療，增加患兒醫(yī)療負擔，需要和患兒家長充分溝通知情，醫(yī)療成本效益分析亦是需要考慮的問題；(5)隨訪時間有限，患兒遠期眼球屈光發(fā)育狀態(tài)、周邊視野情況需要增加隨訪時間，進而驗證被保留的非光凝區(qū)域是否對提高患眼視野及視功能有顯著意義。

綜上所述，本研究對閾值前期和閾值期ROP的光凝治療提出新的治療嘗試，取得一定的治療效果，所得結果有待今后的前瞻性研究進一步證實。