楊霞，魏春燕，徐珽

(四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，成都 610041)

萬古霉素(vancomycin)為糖肽類抗菌藥物，臨床用于治療革蘭陽性菌特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)導(dǎo)致的感染，是目前治療MRSA的首選藥物[1]。重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者機(jī)體狀態(tài)差，合并多種疾病，呼吸和循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定，多器官功能不全，免疫系統(tǒng)受損，低蛋白血癥，血液透析治療及并用多種藥物等，由于復(fù)雜因素存在，導(dǎo)致萬古霉素在ICU患者的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)等方面均發(fā)生較大改變[2-3]。萬古霉素治療窗較窄，容易導(dǎo)致腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)。因此，對ICU使用萬古霉素的患者進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)、不良反應(yīng)監(jiān)測等藥學(xué)服務(wù)，具有重要的臨床意義。筆者介紹臨床藥師對1例重癥血流感染患者進(jìn)行的藥學(xué)服務(wù)。

1 病例資料

患者，男，20歲6個(gè)月，體質(zhì)量90 kg，因“頭痛伴意識(shí)障礙5 h 余”入院。2017年8月7日15：00左右，患者突發(fā)頭痛，平躺休息10 min后意識(shí)模糊逐漸加深。呼之不應(yīng)，伴噴射樣嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物?；颊弑涣⒓此椭廖以杭痹\科，急診行CT頭部血管三維重建增強(qiáng)掃描提示：腦室大量積血，蛛網(wǎng)膜下腔少許積血？腦實(shí)質(zhì)腫脹，中線結(jié)構(gòu)居中，顱骨未見確切骨折。

左側(cè)側(cè)腦室后角內(nèi)前份積血內(nèi)見大小約2.3 cm×1.6 cm的混雜稍高密度影，計(jì)算機(jī)斷層攝影血管造影術(shù)(computed tomographic angiography，CTA)提示：雙側(cè)椎動(dòng)脈迂曲，右側(cè)椎動(dòng)脈較細(xì)，右側(cè)大腦前動(dòng)脈中段局部管腔稍增寬，左側(cè)大腦后動(dòng)脈中段以遠(yuǎn)血管顯示不清，左側(cè)大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)段分支血管較對側(cè)略減少，余顱內(nèi)大動(dòng)脈及其分支血管未見確切狹窄或擴(kuò)張。初步診斷為：左側(cè)腦出血破入腦室；左側(cè)丘腦占位：性質(zhì)待排。2017年8月8日患者急診全麻下行“左側(cè)大腦后動(dòng)脈血栓性動(dòng)脈瘤切除術(shù)+血管成形術(shù)+腦室造瘺術(shù)+顱內(nèi)血腫清除術(shù)+顱內(nèi)減壓術(shù)+竇修補(bǔ)術(shù)+去骨瓣減壓術(shù)”，術(shù)后患者轉(zhuǎn)入我院ICU。

患者平素身體健康，無肝炎及結(jié)核病史，無吸煙飲酒史，無食物藥物過敏史。

入院體檢：體溫38 ℃，脈搏79次·min-1，呼吸率20次·min-1，血壓119/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。營養(yǎng)發(fā)育良好，皮膚及淋巴結(jié)未見異常，頭部外觀未見明顯異常，胸部未見明顯異常，腹部未見明顯異常，脊柱四肢未見明顯異常。專科體檢：患者呈昏迷狀態(tài)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射消失。

2 結(jié)果與分析

2.1治療經(jīng)過 入院第2天(2017年8月8日)患者昏睡，體溫持續(xù)升高且超過38 ℃，考慮可能是中樞性高熱引起，給予冰毯物理降溫、冬眠合劑藥物降溫后體溫仍較高。2017年8月10纖支鏡下取得痰涂片結(jié)果示：少量革蘭陰性(G-)桿菌，少量革蘭陽性(G+)鏈球菌，且纖支鏡吸出黃色膿性痰液增加，白細(xì)胞15.68×109·L-1，中性粒細(xì)胞比例90%，胸部X線檢查提示：右肺中下野炎癥。在藥敏試驗(yàn)結(jié)果未明確的情況，臨床藥師與醫(yī)師共同制定初始治療方案：采用哌拉西林鈉/他唑巴坦靜脈滴注，4.5 g，q8h。

入院第7天(2017年8月13日)，患者冰毯控溫，最高體溫38.6 ℃。17：05患者心率快，血壓低，多巴胺11 μg·min-1·kg-1血壓控制在約110/46 mmHg，持續(xù)高熱，嗆咳反射明顯，氣管導(dǎo)管吸出大量黃色膿痰，考慮感染性休克可能性較大。當(dāng)日患者白細(xì)胞數(shù)9.94×109·L-1，PCT 0.55 ng·mL-1，CRP 83.5 mg·L-1，血培養(yǎng)結(jié)果示：人葡萄球菌及頭狀葡萄球菌解脲亞種，對苯唑西林耐藥，對萬古霉素敏感。患者肌酐74 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過率126.22 mL·min-1·(1.72 m2)-1。醫(yī)師決定采用靜脈滴注萬古霉素1 g，q12h，抗感染治療。

入院第11天(2017年8月18日)患者最高體溫38.2 ℃，萬古霉素谷血藥濃度3.3 μg·mL-1，8月15日肌酐68 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過率130.69 mL·min-1·(1.72 m2)-1，根據(jù)美國感染病協(xié)會(huì)(Infectious Diseases Society of America，IDSA)萬古霉素用藥指南[4]推薦，臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素劑量為1 g，q8h。醫(yī)師認(rèn)為該劑量風(fēng)險(xiǎn)較大，還有待商榷，單獨(dú)追加一劑萬古霉素。

入院第13天(2017年8月20日)測得肌酐66 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過率132.3 mL·min-1·(1.72 m2)-1，白細(xì)胞13.25×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比84%，PCT 0.21 ng·mL-1。

入院第16天(2017年8月23日)患者最高體溫39 ℃，萬古霉素谷血藥濃度4.3 μg·mL-1。臨床藥師再次建議調(diào)整萬古霉素劑量為1 g，q8h，醫(yī)師采納建議，于8月24日調(diào)整萬古霉素用藥劑量，并密切監(jiān)測腎功能指標(biāo)及萬古霉素血藥濃度。

入院第18天(2017年8月25日)患者最高體溫38.2 ℃，無自主睜眼及遵囑行為，采用持續(xù)冰毯及冬眠合劑降溫。白細(xì)胞計(jì)數(shù)：14.43×109·L-1，中性粒細(xì)胞數(shù)0.58×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分率79%；PCT 0.13 ng·mL-1，CRP 111 mg·L-1，IL-6 43.23 pg·mL-1；肌酐61 μmol·L-1，eGFR 136.65 mL·min-1·(1.72 m2)-1。萬古霉素谷血藥濃度3.2 μg·mL-1。臨床藥師建議繼續(xù)觀察病情變化。

入院第21天(2017年8月28日)患者最高體溫38 ℃，PCT 0.13 ng·mL-1，CRP 71.5 mg·L-1，IL-6 18.84 pg·mL-1；白細(xì)胞10.65×109·L-1，中性粒細(xì)胞數(shù)7.67×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比72%；肌酐118 μmol·L-1，eGFR 76.07 mL·min-1·(1.72 m2)-1。萬古霉素谷血藥濃度25.5 μg·mL-1。經(jīng)過萬古霉素劑量調(diào)整，血藥濃度升高，患者癥狀明顯改善，體溫及各炎性指標(biāo)明顯下降。考慮到患者血藥濃度超過目標(biāo)值，且肌酐水平明顯升高，臨床藥師與醫(yī)師商議調(diào)整萬古霉素劑量為1 g，q12h。

入院第29天(2017年9月4日)，患者最高體溫38.1 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.7×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分率73.2%，PCT 0.14 ng·mL-1，CRP 23.5 mg·L-1，肌酐57 μmol·L-1，腎小球?yàn)V過率141.51 mL·min-1·(1.72 m2)-1?；颊吲R床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，有自主睜眼動(dòng)作，遵囑活動(dòng)，停用萬古霉素。

入院第31天(2017年9月6日)，患者情況較前明顯好轉(zhuǎn)，家屬要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

3 討論

3.1初始抗感染治療 患者持續(xù)高熱，白細(xì)胞15.68×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比90%，胸部X線檢查提示：右肺中下野炎癥。纖支鏡吸出黃色膿性痰液增加，且痰涂片示：G-桿菌，少量G+鏈球菌，考慮醫(yī)院獲得性肺炎可能性大。《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》指出：早發(fā)醫(yī)院獲得性肺炎(入院時(shí)間>2 d～<5 d)病原體多為敏感菌，預(yù)后較好，可能的病原均為主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌以及大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬等[5]。患者為青壯年男性，無基礎(chǔ)疾病史，且90 d內(nèi)無抗菌藥物用藥史，可經(jīng)驗(yàn)性的選用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(頭孢曲松、哌拉西林鈉/他唑巴坦、頭孢哌酮鈉/舒巴坦)，喹諾酮類藥物(環(huán)丙沙星、莫西沙星)。

3.2抗感染治療方案的調(diào)整

3.2.1萬古霉素初始劑量確定 患者接受哌拉西林鈉他唑巴坦治療3 d，感染持續(xù)加重，且發(fā)生感染性休克。結(jié)合血培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)，臨床藥師與醫(yī)師商議加用萬古霉素抗感染治療。

萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)(2011年版)指出：腎功能正常的成人，萬古霉素常規(guī)劑量為1 g，q12h[1]?？刮⑸镏委熤改?熱病46版)[6]中指出，腎功能正常患者(肌酐清除率>90 mL·min-1，萬古霉素的用量為1 g，q12h?！度f古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(shí)》[1]指出：對于病情嚴(yán)重患者，可考慮給予25～30 mg·kg-1負(fù)荷劑量(根據(jù)實(shí)際體質(zhì)量)，使萬古霉素盡快達(dá)到有效谷濃度。臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性采用1 g，q12h劑量靜脈滴注萬古霉素。

3.2.2萬古霉素血藥濃度、不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)及劑量調(diào)整 早期因萬古霉素純度較低，不良反應(yīng)較多，上市初期臨床常規(guī)進(jìn)行TDM，但隨著萬古霉素純度提高，目前萬古霉素劑量與血藥濃度的線性關(guān)系已經(jīng)明確，腎功能正?；颊卟恍璩Ｒ?guī)進(jìn)行TDM，但對于特殊人群也需進(jìn)行TDM監(jiān)測[1，7]。美國感染病學(xué)會(huì)(IDSA)和美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)( AmericanSocietyof Health-SystemPharmacists，ASHP)推薦常規(guī)做TDM適應(yīng)證患者：①應(yīng)用大劑量萬古霉素并且使用療程較長的患者；②腎功能不穩(wěn)定(如明顯惡化或明顯改善)的患者；③聯(lián)合使用其他耳、腎毒性的患者；④新生兒、兒童及老人?；颊吣I功能正常，采用常規(guī)劑量，因此未行TDM。

患者使用萬古霉素多日，仍持續(xù)高熱且炎性指標(biāo)未降低。IDSA指出[8]嚴(yán)重金黃色葡萄球菌感染治療成敗與萬古霉素血藥濃度的高低有關(guān)。從萬古霉素治療的有效性考慮，嚴(yán)重感染患者推薦萬古霉素谷血藥濃度維持在15～20 mg·L-1[1]，臨床藥師考慮患者抗感染效果不佳，可能是萬古霉素血藥濃度未達(dá)目標(biāo)水平，建議醫(yī)師萬古霉素用藥前30 min抽血檢測其谷血藥濃度。萬古霉素血藥濃度結(jié)果3.2 mg·L-1，遠(yuǎn)低于目標(biāo)水平。臨床藥師建議將萬古霉素調(diào)整為1 g，q8h，醫(yī)師考慮該劑量風(fēng)險(xiǎn)較大，當(dāng)日單獨(dú)追加萬古霉素1 g?；颊叱掷m(xù)高熱，炎癥指標(biāo)高于正常水平，第2次檢測到萬古霉素血藥濃度仍低于5 mg·L-1。臨床藥師再次建議調(diào)整萬古霉素劑量，醫(yī)師予以采納，同時(shí)密切監(jiān)測腎功能指標(biāo)及萬古霉素血藥濃度。

萬古霉素常見的不良反應(yīng)是腎功能損傷，其發(fā)生率1%～5%。近年來研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)用量15～20 mg·kg-1導(dǎo)致腎功能損傷少見，臨床每日用量超過4g會(huì)導(dǎo)致腎功能損傷增加[9]。萬古霉素治療窗和中毒窗較窄，通過臨床觀察和研究顯示萬古霉素血藥谷濃度升高與腎毒性發(fā)生有著明顯的相關(guān)性，萬古霉素血藥濃度≥15 mg·L-1是腎毒性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10-11]。然而有研究表明萬古霉素谷濃度≥15 mg·L-1和萬古霉素血藥濃度<15 mg·L-1對患者預(yù)后無影響[12-13]。萬古霉素引起的腎毒性與多種因素有關(guān)，有研究表明，萬古霉素腎毒性的發(fā)生率與聯(lián)用血管升壓藥、利尿藥、氨基苷類抗菌藥物等藥物，合并惡心腫瘤、糖尿病及患者年齡、體質(zhì)量、體質(zhì)狀況等相關(guān)[14-15]。近年來，越來越多的研究表明哌拉西林鈉他唑巴坦聯(lián)合萬古霉素更容易引起急性腎功能損傷。研究指出，相比于單獨(dú)使用或聯(lián)合頭孢吡肟，萬古霉素聯(lián)合哌拉西林他唑巴坦引起急性腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)更大[16-18]。MCQUEEN等[19]研究指出，萬古霉素聯(lián)用哌拉西林鈉他唑巴坦較單用萬古霉素潛在的腎毒性更大，對于重癥監(jiān)護(hù)室患者血藥濃度>15 mg·L-1，萬古霉素和哌拉西林鈉他唑巴坦聯(lián)合使用腎毒性增加的危險(xiǎn)因素，不排除伴隨的腎毒性藥物的使用。調(diào)整萬古霉素劑量后患者血藥濃度超過目標(biāo)血藥濃度，同時(shí)聯(lián)合哌拉西林鈉他唑巴坦、去甲腎上腺素、多巴胺等，以上因素均是導(dǎo)致其腎功能指標(biāo)肌酐清除率顯著下降的原因。及時(shí)調(diào)整萬古霉素劑量后，血藥濃度低于目標(biāo)水平，肌酐清除率也恢復(fù)正常水平，以上結(jié)果表明萬古霉素引起的腎功能損傷可能與萬古霉素血藥濃度正相關(guān)。

4 結(jié)束語

臨床藥師全程參與該患者抗感染方案的制定與藥學(xué)監(jiān)護(hù)，根據(jù)臨床癥狀建議監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，并根據(jù)萬古霉素血藥濃度提醒臨床醫(yī)生調(diào)整萬古霉素劑量，同時(shí)密切檢測炎癥相關(guān)指標(biāo)及腎功能指標(biāo)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)萬古霉素引起的腎功能損傷，提醒臨床醫(yī)生調(diào)整萬古霉素劑量。臨床藥師積極參與臨床合理用藥，并根據(jù)患者情況提供個(gè)體化的給藥方案，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，保障藥物治療的安全性和有效性。建議：(1)對于超重患者考慮給予負(fù)荷劑量，縮短萬古霉素血藥濃度達(dá)谷濃度時(shí)間。(2)對于以下幾類病患積極監(jiān)測萬古霉素血藥濃度：①重癥監(jiān)護(hù)室患者；②體質(zhì)量異常(消瘦或肥胖)患者；③對于同時(shí)聯(lián)用哌拉西林鈉他唑巴坦、去甲腎上腺素、多巴胺、呋塞米等藥物的患者，積極監(jiān)測腎功能指標(biāo)，以便調(diào)整萬古霉素劑量并及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，保證重癥患者抗感染治療方案安全有效。