朱澤民，謝智欽，趙志堅(jiān)，劉智勇，易波，唐才喜

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院 肝膽胰脾外科，湖南 株洲 412007）

肝癌是世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，是與癌癥死亡有關(guān)的第二大原因，每年報(bào)告的肝癌病例中約有75%～80%發(fā)生在亞洲國(guó)家，僅我國(guó)就占了全世界肝癌病例和死亡人數(shù)的50%以上，每年有超過30萬人死于肝癌[1-2]。由于肝癌起病隱匿、癥狀非特異性，確診時(shí)已為中期或晚期[3]。對(duì)于晚期和無法手術(shù)切除的肝癌患者經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和酪氨酸激酶抑制劑被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，能有效地抑制腫瘤的進(jìn)展[4]。然而，TACE已被證明能在殘留的肝癌組織中引起缺氧并升高血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平，從而引起明顯的新生血管生成反應(yīng)，使腫瘤組織侵襲和轉(zhuǎn)移增強(qiáng)[5]。因此，抑制TACE術(shù)后誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞VEGF的過度表達(dá)，對(duì)提高TACE的遠(yuǎn)期療效具有重要意義。血管生成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的氧和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，在腫瘤的生長(zhǎng)、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵的作用[6]。近年來，小分子酪氨酸激酶抑制劑在多種惡性腫瘤上（胃癌，非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，肝細(xì)胞癌和肉瘤等）治療效果令人鼓舞[7]。阿帕替尼作為新型口服抗血管生成藥物之一，顯示出了良好的應(yīng)用前景，有研究[2,8-10]認(rèn)為血管生成抑制劑阿帕替尼和TACE聯(lián)合應(yīng)用可有效抑制腫瘤的外周血管生成，延緩腫瘤的進(jìn)展。但大多都為單中心研究，病例數(shù)少，說服力不足，有關(guān)其療效和安全性的結(jié)果也不盡相同。因此，本Meta分析的目的在于評(píng)價(jià)阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 研究對(duì)象診斷為中晚期肝癌（BCLC B級(jí)或C級(jí)）的患者，未行手術(shù)或不愿手術(shù)治療；⑵ 文獻(xiàn)類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；⑶ 納入文獻(xiàn)應(yīng)涉及阿帕替尼聯(lián)合TACE治療與TACE單獨(dú)治療效果的對(duì)比；⑷ 納入的文獻(xiàn)中的有疾病控制情況、近遠(yuǎn)期生存率、相關(guān)不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)，且可計(jì)算分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 除阿帕替尼聯(lián)合TACE及單獨(dú)TACE治療方法外，存在其他治療方法，如手術(shù)、放療、聯(lián)合其他抗腫瘤藥物等；⑵ 個(gè)案報(bào)道、摘要、Meta分析、綜述，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究；⑶ 回顧性研究；⑷ 同一作者，同一單位發(fā)表的重復(fù)性研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

通過計(jì)算機(jī)對(duì)公開發(fā)表在PubMed、Embase、Cochrane、萬方、知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)阿帕替尼聯(lián)合T A C E與單獨(dú)T A C E治療中晚期肝癌的臨床療效相比較的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，時(shí)間從建庫(kù)至2019年3月。中文檢索詞包括：經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、阿帕替尼、肝細(xì)胞癌、肝腫瘤、肝癌；英文檢索詞包括：Transcatheter Arterial Chemoembolization、TACE，S-TACE、Apatinib、Hepatocellular Carcinoma、Liver Cancer、HCC、Liver Neoplasm。

1.3 資料的提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員各自檢索文獻(xiàn)，并由第三人對(duì)難以確定是否該納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析。提取篩選出文獻(xiàn)的資料，主要包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、是否隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)等基礎(chǔ)資料；研究對(duì)象的性別、年齡、肝癌分期、肝功能等基本研究特征；以及客觀緩解率（objective remission rate，ORR）=完全緩解+部分緩解、疾病控制率（disease control rate，DCR）=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定、生存率、相關(guān)不良反應(yīng)（發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、高血壓、蛋白尿、手足綜合癥）等結(jié)局指標(biāo)。2名研究者依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.0.1對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要包括：⑴ 是否隨機(jī)分配；⑵ 是否分配方案隱藏；⑶ 是否盲法；⑶ 結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑸ 是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑹ 是否存在其他偏倚等6個(gè)方面。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。本次研究指標(biāo)均為計(jì)數(shù)資料，用比值比（odds ratio，OR）表示，取95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。若各試驗(yàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型分析，若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)（I2≥50%），則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚使用漏斗圖進(jìn)行評(píng)價(jià)偏倚程度。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

經(jīng)檢索獲得78篇相關(guān)文獻(xiàn)（其中知網(wǎng)25篇、萬方18篇、維普9篇、PubMed 7篇、EMbase 12篇和Cochrane 7篇），剔除重復(fù)文獻(xiàn)40篇后，初步獲得38篇文獻(xiàn)，通過閱讀文題及摘要后納入23篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后，剔除同一作者相同探究，未設(shè)置對(duì)照組，回顧性研究后，最終納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，總共486例中晚期肝癌患者，其中試驗(yàn)組243例，對(duì)照組243例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖2，納入的文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure1 The literature screening process

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖Figure2 The framework for quality evaluation of the literature

表1 研究及患者基本特征Table1 The general characteristics of the included studies

2.2 近期療效（ORR與DCR）

有7篇文獻(xiàn)[8,12-17]報(bào)道了阿帕替尼聯(lián)合TACE與單獨(dú)TACE治療中晚癌患者的ORR與DCR的數(shù)據(jù)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型對(duì)ORR及DCR數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的ORR與DCR明顯優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用TACE單獨(dú)治療（ORR：OR=2.88，95% CI=1.80～4.62，P＜0.000 1；DCR：OR=3.29，95% CI=1.96～5.53，P＜0.0000 1）（圖3）。

圖3 近期療效比較 A：ORR；B：DCRFigure3 Comparison of short-term efficacy A:ORR；B:DCR

2.3 遠(yuǎn)期療效

納入的文獻(xiàn)中分別有6篇[8,11-13,15-16]、6篇[8,11-14,16]、3篇[11,14,16]報(bào)道了試驗(yàn)組與對(duì)照組比較的6、12、24個(gè)月總體生存率的數(shù)據(jù)，各研究之間無明顯異質(zhì)性（I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：治療組6、12、24個(gè)月試驗(yàn)組的總體生存率均優(yōu)于對(duì)照組，且3組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6個(gè)月：OR=2.89，95% CI=1.74～4.80，P＜0.000 1；12個(gè)月：OR=2.37，95% CI=1.46～3.83，P=0.000 5；24個(gè)月：OR=2.67，95% CI=1.41～5.04，P=0.002）（圖4）。

圖4 遠(yuǎn)期療效比較 A：6個(gè)月生存率；B：12個(gè)月生存率；C：24個(gè)月生存率Figure4 Comparison of long-term efficacy A:6-month survival rates；B:12-month survival rates；C:24-month survival rates

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率分析

2.4.1 發(fā)熱5篇文獻(xiàn)[8,11,13,16-17]報(bào)道了該結(jié)局指標(biāo)，各研究之間無明顯異質(zhì)性（I2=40%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組發(fā)熱發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.67，95% CI=0.42～1.05，P=0.08）（圖5A）。

2.4.2 惡心嘔吐共納入5項(xiàng)研究[8,11,14,16-17]，328例患者，各研究之間無明顯異質(zhì)性（I2=32%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組惡心嘔吐情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.66，95% CI=0.41～1.08，P=0.10）（圖5B）。

2.4.3 腹瀉5篇文獻(xiàn)[8,11,13,15-16]記錄了腹瀉情況，各研究之間有異質(zhì)性（I2=69%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組惡心嘔吐情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.00，95% CI=0.52～7.72，P=0.32）（圖5C）。

2.4.4 骨髓抑制共納入 5 項(xiàng)研究[8,11,14-16]，318 例患者，組間無異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組骨髓抑制情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差 異（OR=0.80，95% CI=0.43～1.47，P=0.47）（圖5D）。

2.4.5 蛋白尿4篇文獻(xiàn)[8,14-16]記錄了蛋白尿情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，組間無異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：阿帕替尼加TACE治療組蛋白尿的發(fā)生率較單獨(dú)TACE明顯增高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=19.71，95% CI=5.27～73.71，P＜0.000 01）（圖5E）。

2.4.6 高血壓6篇文獻(xiàn)[8,11,13-16]記錄了高血壓情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，組間存在異質(zhì)性（I2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=6.61，95% CI=0.39～111.02，P=0.19）（圖5F）。

2.4.7 手足綜合征5篇文獻(xiàn)[8,14-17]報(bào)道了該結(jié)局指標(biāo)，組間無異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：阿帕替尼組手足綜合征發(fā)生率較單獨(dú)TACE組明顯增高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（OR=27.05，95% CI=9.37～78.13，P＜0.000 01）（圖5G）。

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A：發(fā)熱發(fā)生率；B：惡心嘔吐發(fā)生率；C：腹瀉發(fā)生率；D：骨髓抑制發(fā)生率；E：蛋白尿發(fā)生率；F：高血壓發(fā)生率；G：手足綜合征發(fā)生率Figure5 Comparison of incidence of adverse reactions A:Incidence of fever；B:Incidence of nausea and vomiting；C:Incidence of diarrhea；D:Incidence of myelosuppression；E:Incidence of proteinuria；F:Incidence of hypertension；G:Incidence of hand-foot syndrome

圖5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較（續(xù)） A：發(fā)熱發(fā)生率；B：惡心嘔吐發(fā)生率；C：腹瀉發(fā)生率；D：骨髓抑制發(fā)生率；E：蛋白尿發(fā)生率；F：高血壓發(fā)生率；G：手足綜合征發(fā)生率Figure5 Comparison of incidence of adverse reactions (continued) A:Incidence of fever；B:Incidence of nausea and vomiting；C:Incidence of diarrhea；D:Incidence of myelosuppression；E:Incidence of proteinuria；F:Incidence of hypertension；G:Incidence of hand-foot syndrome

2.5 敏感度分析及異質(zhì)性檢驗(yàn)

使用Revman軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感度分析，評(píng)估納入文獻(xiàn)的穩(wěn)健性并分析異質(zhì)性來源。以比較副反應(yīng)腹瀉、高血壓為例，結(jié)果顯示均去除研究[11]后，腹瀉發(fā)生率比較：異質(zhì)性I2由69%降為0%，高血壓發(fā)生率比較：I2由93%降低為66%，說明此項(xiàng)研究為異質(zhì)性來源的原因，敏感度分析前后合并的OR腹瀉值由2.00變?yōu)?.53，OR高血壓值由6.61變?yōu)?7.57，均發(fā)生了有意義的改變。從單個(gè)的研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響來看，不良反應(yīng)腹瀉、高血壓的Meta分析結(jié)果可信度差。

2.6 發(fā)表偏倚的分析

在本研究納入文獻(xiàn)報(bào)道ORR及DCR的指標(biāo)較其他多，均為7篇，故能反映此研究發(fā)表偏倚的情況，以O(shè)RR及DCR指標(biāo)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果示：兩者漏斗圖分布大致對(duì)稱，表明本研究受發(fā)表偏倚影響的可能性小（圖6）。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖 A：ORR；B：DCRFigure6 Funnel plots for detecting publication bias A:ORR；B:DCR

3 討 論

肝癌是常見的預(yù)后較差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，2012年我國(guó)的肝癌新發(fā)病例數(shù)約占全球的50%[18]。 由于其早期無明顯癥狀，確診時(shí)往往已為晚期，預(yù)后較差。肝癌巴塞羅那（BCLC）分期系統(tǒng)在臨床上被廣泛接受，而且已應(yīng)用治療肝癌的許多臨床實(shí)踐和臨床藥物試驗(yàn)中[19]。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)和歐洲肝病研究學(xué)會(huì)推薦使用索拉非尼治療BCLC C期的晚期肝癌[20-21]。我國(guó)指南則建議采用TACE、全身治療（索拉非尼或FOLFOX4化療）和放療治療晚期肝癌[22]。索拉非尼和TACE是治療BCLC C期肝癌的常用治療方案，但目前各個(gè)國(guó)家和地區(qū)尚無通用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。索拉非尼是目前被批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌的靶向口服藥物，具有良好的耐受性，然而，價(jià)格昂貴和高耐藥性限制了其在晚期肝癌中的應(yīng)用。阿帕替尼是一種新型VEGF-2抑制劑，它與VEGF-2的親和力是索拉非尼的10倍[23]。作為我國(guó)自主研發(fā)的新型抗血管生成藥物，在許多臨床試驗(yàn)中，阿帕替尼在治療多種實(shí)體腫瘤方面顯示出良好的療效和可控的副作用。Li等[24]開展了阿帕替尼治療晚期肝癌的II期臨床試驗(yàn)。結(jié)果提示：阿帕替尼單藥治療晚期肝癌有效且安全。Chen等[23]的研究表明：TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的能有效延長(zhǎng)患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。于俊巖等[25]研究表明：對(duì)于沒有手術(shù)指征的晚期肝癌患者，阿帕替尼聯(lián)合TACE的聯(lián)合療法安全有效，且阿帕替尼的藥物不良反應(yīng)能通過調(diào)整藥物劑量控制，患者可耐受治療，此次II期的臨床試驗(yàn)結(jié)果為以后的研究提供了良好基礎(chǔ)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，姚琪等[26]研究表明：阿帕替尼聯(lián)合TACE可降低肝癌荷瘤兔的腫瘤生長(zhǎng)速度，抑制TACE術(shù)后腫瘤新生血管的生成，具有較好的抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果。為抗腫瘤藥物同傳統(tǒng)TACE結(jié)合提供理論創(chuàng)新。因此，探討阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌并降低其不良反應(yīng)的聯(lián)合治療方法是極具意義。

本文通過Meta分析方法，收集了阿帕替尼聯(lián)合TACE與單獨(dú)TACE治療的中晚期肝癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并總結(jié)了阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的療效及不良反應(yīng)。本研究最終納入8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共486例患者。結(jié)果表明：阿帕替尼聯(lián)合TACE與單獨(dú)TACE治療中晚期肝癌的相比，能提高患者的客觀緩解率及疾病控制率，一定程度上提高了患者6、12、24個(gè)月的生存率。但在不良反應(yīng)上，阿帕替尼相關(guān)的副作用如手足綜合征、蛋白尿試驗(yàn)組比對(duì)照組中更常見。在異質(zhì)性分析后，不良反應(yīng)腹瀉、高血壓在試驗(yàn)組更常見，而在發(fā)熱、惡心嘔吐、骨髓抑制不良反應(yīng)上，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然可以通過減藥或者停藥來改善阿帕替尼的對(duì)人體副作用，但這降低了阿帕替尼的抗腫瘤效應(yīng)，王碩等[27]研究發(fā)現(xiàn)載阿帕替尼納米膠束具有良好的生物安全性以及緩釋作用，能緩慢釋放阿帕替尼，增加其利用效率。載阿帕替尼納米膠束緩慢釋放治療策略可能為未來抗血管生成藥物治療肝癌提供了新思路。

本研究納入的8篇文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)[8,12-13,16]報(bào)道了具體的隨機(jī)方法，為隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)[15]報(bào)道了盲法，為雙盲，其余均未說明失訪、分配方案隱藏及意向性分析情況，納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量稍低。這可能與以下原因有關(guān)：⑴ 阿帕替尼作為我國(guó)首個(gè)完全自主研制的小分子抗血管生成藥物，歷經(jīng)10年研制成功，于2014年由我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市[28]，目前在我國(guó)有較多應(yīng)用，國(guó)外報(bào)道不多見，因此缺少一些國(guó)外的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究。⑵ 阿帕替尼批準(zhǔn)上市時(shí)主要用于晚期胃癌三線或以上治療，近年來隨著研究的深入，應(yīng)用于中晚期肝癌的治療較晚，因而總體證據(jù)級(jí)別高的臨床試驗(yàn)不多。⑶ 國(guó)內(nèi)有關(guān)阿帕替尼治療中晚期的肝癌尚未在指南上推薦使用，以及國(guó)內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)生對(duì)阿帕替尼認(rèn)識(shí)不夠，使得阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌的臨床試驗(yàn)較少。⑷ 一些研究者在進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，沒有將數(shù)據(jù)的詳細(xì)性呈現(xiàn)出來，比如在入組的標(biāo)準(zhǔn)、分配的詳細(xì)方案、不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)、預(yù)后的判斷、隨訪的及時(shí)性上數(shù)據(jù)缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。因而此次納入的文獻(xiàn)包括1篇英文文獻(xiàn)及7篇中文文獻(xiàn)，且均為單中心、小樣本研究，說服力有限。在進(jìn)行Meta分析時(shí)也提示了各研究存在了一定的異質(zhì)性。所以本研究可能有不同程度的偏倚 。

綜上所述，本研究結(jié)果表明阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌較單獨(dú)TACE療效好，可提高TACE對(duì)中晚期肝癌的近期與遠(yuǎn)期生存率，但阿帕替尼相關(guān)的副反應(yīng)發(fā)生率較單獨(dú)TACE組高，且多數(shù)不良反應(yīng)可控，嚴(yán)重的副反應(yīng)少見。本研究為臨床上治療中晚期肝癌提供了有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，未來仍需要進(jìn)行國(guó)內(nèi)外更多的多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究以證實(shí)TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期肝癌的療效和安全性，用于指導(dǎo)臨床治療。