李 波，史夢楠，耿 昊，程 楠，王共強，韓永升，韓詠竹

(1.安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學神經(jīng)病學研究所附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061)

Wilson病(Wilson’s disease，WD)是一種常染體隱性遺傳銅代謝障礙疾病，由于ATP7B基因突變導致體內(nèi)銅轉(zhuǎn)運功能障礙，引起銅在體內(nèi)肝、腦、腎、眼角膜等組織臟器大量沉積，臨床可表現(xiàn)為肝脾腫大、肝硬化腹水、認知功能障礙、震顫、扭轉(zhuǎn)痙攣、精神障礙、腎病水腫等。研究表明，WD患者中有大約25%以認知功能障礙作為首發(fā)癥狀[1]，而以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病的WD患者認知功能障礙的發(fā)生率高達40%以上，且以記憶力、注意力以及執(zhí)行功能損傷等為主要表現(xiàn)[2-3]。因此，WD患者的認知功能障礙正日益受到臨床醫(yī)師的關(guān)注和重視。筆者前期在腦型WD患者的智力水平和智力結(jié)構(gòu)的研究中發(fā)現(xiàn)，腦型WD患者存在流體智力和晶體智力水平不同層面的受損，且流體智力受損更為明顯[4]。關(guān)于WD智力障礙的中醫(yī)理論研究，目前大都集中在應用中醫(yī)藥治療的療效觀察方面[5-6]，而基于中醫(yī)證型探討WD患者智力水平和智力結(jié)構(gòu)，筆者查閱文獻后發(fā)現(xiàn)未曾有人報道。本研究通過對臨床常見3種中醫(yī)證型共84例WD患者進行晶體智力與流體智力測評，探討不同中醫(yī)證型WD患者的智力結(jié)構(gòu)與智力水平，以及智力水平與年齡、性別、病程、Glodstein分級評分及中醫(yī)證型的相關(guān)性，為中醫(yī)藥早期干預及臨床治療WD伴智力障礙提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 WD診斷標準 根據(jù)中華醫(yī)學會2008年制定的《肝豆狀核變性診斷和治療指南》[7]診斷WD。①具有錐體外系癥狀；②具有肝病癥狀；③裂隙燈下角膜K-F環(huán)陽性；④血清銅藍蛋白濃度低于200 mg/L；⑤24 h尿銅質(zhì)量大于100 μg。具備①項和(或)②項，且符合③④⑤項，即可確診。

1.2 中醫(yī)辨證分型標準 根據(jù)洪銘范等制定的WD辨證方法[8]，結(jié)合住院WD患者的四診信息，辨證分為濕熱內(nèi)蘊證、肝腎陰虛證以及氣血虧虛證。所有病例的中醫(yī)辨證均由安徽中醫(yī)藥大學神經(jīng)病學研究所附屬醫(yī)院的副主任及主任中醫(yī)師進行。

1.3 納入標準 ①符合WD診斷標準；②年齡≥16周歲；③初中文化及以上，能配合智力測評；④簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①由其他軀體疾病引起的認知功能障礙者；②服用藥物導致的認知功能障礙者；③難以勝任智力測評試驗者。

1.5 一般資料 選擇2013年6月至2014年11月在安徽中醫(yī)藥大學神經(jīng)病學研究所附屬醫(yī)院中醫(yī)腦病科住院，且符合納入標準的84例未經(jīng)過正規(guī)驅(qū)銅治療的WD患者作為研究對象。其中濕熱內(nèi)蘊證39例，男22例，女17例，平均年齡(21.41±5.03)歲，平均病程(3.85±2.92)年，平均受教育年限(10.90±2.17)年；肝腎陰虛證24例，男13例，女11例，平均病程(5.92±3.67)年，平均年齡(21.42±4.03)歲，平均受教育年限(10.75±1.96)年；氣血虧虛證21例，男12例，女9例，平均年齡(22.05±4.53)歲，平均病程(9.38±5.53)年，平均受教育年限(10.05±1.71)年。另選38例健康人作為正常組，男21例，女17例，平均年齡(22.26±2.78)歲，平均受教育年限(11.18±3.03)年。4組性別、年齡、受教育年限比較，差異均無統(tǒng)計學意義(性別：χ2=0.046，P=0.977；年齡χ2=1.908，P=0.592； 受教育年限：χ2=1.912，P=0.591)。3種中醫(yī)證型患者的病程比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=20.591，P=0.000)。

1.6 病情評估 根據(jù)楊任民修訂的Goldstein日常生活能力嚴重程度分級標準[9]，分為0～Ⅳ級，0級計1分，Ⅰ級計2分，Ⅱ級計3分，Ⅲ級計4分，Ⅳ級計5分。

2 方法

2.1 智力水平測評工具 韋氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS)：采用《修訂韋氏成人智力量表手冊》[10]檢測患者的晶體智力。該量表分成言語及操作兩部分。測量師在測量過程中記錄被試者各分量表的原始分，根據(jù)評定手冊換算成各個分量表分后，再將各分量表分相加得出言語、操作及全量表分，最后再根據(jù)被試者年齡換算出其言語智商(verbal intelligence quotient，VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient，PIQ)及全智商(full scale intelligence quotient，F(xiàn)IQ)。瑞文標準推理測驗(Raven’s Standard Progressive Matrices，RSPM)：采用北京師范大學輔仁心理測量中心開發(fā)的測量軟件，包括A、B、C、D、E共5項，每項12道題，答對1題得1分，共60分。用于檢測患者流體智力，記錄各單元分值與該量表總分值。

2.2 智力水平測評方法 兩項智力測評時間均在每周六、周日的下午2:30，測評地點在安徽中醫(yī)藥大學神經(jīng)病學研究所附屬醫(yī)院心理咨詢中心的心理測評室。測量師均為應用心理學專業(yè)畢業(yè)的專業(yè)人士，測量及評定過程嚴格按照量表指導語及評定規(guī)范進行。被測者先進行WAIS測試，休息20 min后再進行RSPM，完成兩項測試的時間約2 h。

3 結(jié)果

3.1 不同中醫(yī)證型WD患者WAIS測評結(jié)果比較 與正常組比較，肝腎陰虛證患者PIQ及FIQ評分均減少(P<0.05)，氣血虧虛證患者VIQ、PIQ及FIQ均減少(P<0.05)，濕熱內(nèi)蘊證患者各評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與濕熱內(nèi)蘊證比較，肝腎陰虛證患者VIQ及FIQ均減少(P<0.05)，氣血虧虛證患者VIQ、PIQ及FIQ均減少(P<0.05)；與肝腎陰虛證比較，氣血虧虛證患者PIQ及FIQ均減少(P<0.05)。見表1。

表1 各中醫(yī)證型WAIS測評結(jié)果比較

注：與正常組比較，*P<0.05；與濕熱內(nèi)蘊證比較，#P<0.05；與肝腎陰虛證比較，△P<0.05

3.2 不同中醫(yī)證型WD患者RSPM測評結(jié)果比較 與正常組比較，氣血虧虛證患者“類同比較”“比較推理”“系列關(guān)系”“抽象推理”評分及RSPM總分均減少(P<0.05)，濕熱內(nèi)蘊證及肝腎陰虛證患者各項得分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與濕熱內(nèi)蘊證比較，肝腎陰虛證患者各項得分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，氣血虧虛證患者的“類同比較”“比較推理”“系列關(guān)系”“抽象推理”評分及RSPM總分均減少(P<0.05)；與肝腎陰虛證比較，氣血虧虛證患者的“類同比較”評分降低(P<0.05)。見表2。

表2 各中醫(yī)證型WD患者RSPM測評結(jié)果比較

注：與正常組比較，*P<0.05；與濕熱內(nèi)蘊證比較，#P<0.05；與肝腎陰虛證比較，△P<0.05

3.3 WD患者FIQ、RSPM總分與年齡、性別、受教育年限、病程、Goldstein評分及中醫(yī)證型的相關(guān)性 分別以FIQ、RSPM總分作為因變量，以年齡、性別、受教育年限、病程、Goldstein評分、中醫(yī)證型共6個因素作為自變量，采用多因素線性回歸(Stepwise法)分別分析FIQ、RSPM總分的相關(guān)影響因素。結(jié)果顯示：FIQ與病程、Goldstein評分呈負相關(guān)(P<0.05)，與年齡、性別、受教育年限、中醫(yī)證型無相關(guān)性；RSPM總分與Goldstein評分呈負相關(guān)(P<0.05)，與年齡、性別、受教育年限、病程及中醫(yī)證型無相關(guān)性。見表3。

表3 FIQ、RSPM總分與年齡、性別、受教育年限、病程、Goldstein評分及中醫(yī)證型的相關(guān)性

4 討論

WD可歸屬于中醫(yī)學“積聚”“鼓脹”“黃疸”“顫證”“癡呆”“癲狂”等范疇。該病病位在肝脾腎，病理因素為銅毒、痰濁、濕熱，病機主要為先天不足，銅毒內(nèi)蘊，早期臟腑功能受損，日久脾胃虛弱，分清泌濁能力下降，銅毒內(nèi)蘊進一步加深，脾失健運聚濕成痰化熱。中后期，銅毒、濕熱、痰濁等病理因素相互作用，造成腎精虧虛，氣血耗損嚴重[11]。研究發(fā)現(xiàn)，WD中醫(yī)臨床證型以濕熱內(nèi)蘊、肝腎陰虛及氣血虧虛證較為常見[8，12-13]。因此，本實驗選用3種中醫(yī)證型進行研究，可以反映出大多數(shù)WD患者的智力水平及智力結(jié)構(gòu)。

智力結(jié)構(gòu)的劃分，目前被大多學者所接受的理論是Cattell等提出的晶體智力與流體智力學說[14]。晶體智力是指人在成長過程中所學習的語言、知識、社會經(jīng)驗等，是后天學習積累的結(jié)果；而流體智力是先天稟賦所決定，以神經(jīng)生理為基礎，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、腦容積、神經(jīng)細胞數(shù)量、神經(jīng)細胞突觸可塑性等有關(guān)，如知覺辨認、工作記憶、圖形識別、推理能力[15-17]。

本研究發(fā)現(xiàn)，WD濕熱內(nèi)蘊證患者與正常組比較，晶體智力與流體智力水平均無差異。濕熱內(nèi)蘊證與WD臨床分型中的內(nèi)臟型較相似，該結(jié)果與胡文彬等[18]對非腦型WD患者智商測定的研究結(jié)果相符。這可能是由于此證型患者尚處在病程早期，銅毒主要沉積在肝、膽等臟腑，沒有損及腦絡有關(guān)。肝腎陰虛證患者晶體智力中PIQ、FIQ評分低于正常組，血氣虧虛證患者在晶體智力及流體智力除知覺辨認項外其余各項評分均顯著低于正常組，這說明肝腎陰虛證患者部分智力結(jié)構(gòu)受損，血氣虧虛證患者全面智力結(jié)構(gòu)受損。在各證型間的相互比較中發(fā)現(xiàn)，氣血虧虛部分智力結(jié)構(gòu)較肝腎陰虛證損傷更為嚴重。以上結(jié)果表明，3種證型中血氣虧虛證患者智力損傷最嚴重，其次是肝腎陰虛證，而濕熱內(nèi)蘊證患者無智力損傷。肝腎陰虛及氣血虧虛證與WD臨床分型中腦型較為相近，這一結(jié)果與筆者此前對腦型WD患者智力水平及智力結(jié)構(gòu)研究結(jié)果相符[4]。其智力減退的病機可能為肝腎陰虛證及氣血虧虛證處于病程的中后期，久病入絡，銅毒進一步沉積于腦，腦絡痹阻，腦氣與臟氣不得相接，久病臟腑功能漸衰，腎中精氣不足，不能充養(yǎng)腦髓，髓?？仗?，神機失用而成癡呆。

現(xiàn)代醫(yī)學研究證明，過量的銅沉積于腦內(nèi)，特別是基底節(jié)區(qū)是WD患者出現(xiàn)錐體外系癥狀的主要原因[9]?；坠?jié)區(qū)損傷則影響基底節(jié)-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路，該環(huán)路是皮質(zhì)下一條連接基底神經(jīng)節(jié)與皮質(zhì)的重要通路，與認知功能密切相關(guān)[19-20]。肝腎陰虛及氣血虧虛證為病程的中后期，銅毒進一步侵犯腦絡，認知功能的減退及運動障礙、構(gòu)音障礙等影響了此類證型患者后天知識的學習及社會經(jīng)驗的積累，可能是造成其晶體智力下降的主要因素。流體智力下降可能與銅對相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)細胞損傷有關(guān)。PARIS等[21]發(fā)現(xiàn)銅-多巴胺絡合物可以使腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)細胞氧化型谷胱甘肽的釋放增加，使細胞線粒體膜電位下降，從而損傷線粒體使細胞非程序性死亡。焦先婷等[22]發(fā)現(xiàn)，高銅可以誘導SD大鼠原代皮質(zhì)神經(jīng)細胞通過激活ASK1介導的JNK/Caspase-3信號通路發(fā)生凋亡。此外，徐陳陳等[23]發(fā)現(xiàn)過量的銅可誘導腦內(nèi)海馬神經(jīng)細胞線粒體發(fā)生氧化應激，并引起Cer信號通路失活，從而導致海馬神經(jīng)細胞損傷。以上研究均說明過量的銅沉積可以引起WD患者神經(jīng)細胞非程序性死亡。

本研究還發(fā)現(xiàn)，濕熱內(nèi)蘊證、肝腎陰虛證及氣血虧虛證3種證型WD患者晶體及流體智力水平與Goldstein評分均呈負相關(guān)，說明WD患者Goldstein評分越高，智力水平越低。晶體智力水平與病程呈負相關(guān)，表明此3種證型WD患者病程越長，晶體智力水平越低下。Goldstein評分適用于臨床醫(yī)師簡潔、快速評估WD患者病情，Goldstein評分越高，表示其臨床癥狀越重，運動、語言及認識功能障礙越明顯，而這些都是影響患者智力水平的因素。此研究結(jié)果表明，臨床可以根據(jù)WD患者的Goldstein評分，初步評估其智力水平。病程與晶體智力水平具有負相關(guān)性，這可能是由于病程越長，銅毒沉積越多，損傷臟腑及腦絡越重等原因有關(guān)。

通過本研究可以看出，WD患者的智力損傷可能是由實漸虛且逐漸加重的演變過程。這一結(jié)果對中醫(yī)藥早期干預WD智能障礙有一定的指導價值。此外，由于WD患者早期多因銅毒內(nèi)蘊，損傷臟腑功能，而疾病中后期，則為銅毒、濕熱、痰濁等病理因素相互作用，最終導致氣血兩虧。因此，臨床上遇到伴有智能障礙的WD患者，在中后期治療上不僅要考慮銅毒、濕熱、痰濁等病理因素的影響，還需要輔以益精填髓、補益氣血，祛邪與扶正同時進行。由于受到專業(yè)心理測評師數(shù)量不夠的限制，本研究僅選了3種WD患者常見中醫(yī)證型，且樣本量小，本研究結(jié)果未必能反映出全部中醫(yī)證型WD患者的智力水平和智力結(jié)構(gòu)特點。因此，今后需要進一步進行多中心、大樣本的研究，以證實這一研究結(jié)果。