王迎新 潘醇 都葉 周平

老年重癥肺炎是指60歲以上老年人罹患肺炎且伴有呼吸衰竭或其他系統(tǒng)受累。重癥肺炎作為呼吸系統(tǒng)常見疾病，肺部組織炎癥水腫后影響氣體交換進(jìn)而損害肺功能，還可以累及全身多個(gè)器官，病情變化迅猛，病死率極高［1］。而對(duì)于老年重癥肺炎病人而言，由于年齡較大，自身基礎(chǔ)疾病較多，身體機(jī)能減退，免疫功能低下，肺炎特征性表現(xiàn)如咳嗽、咳痰、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛等缺失，容易被原發(fā)病或并發(fā)癥所掩蓋，使得老年病人發(fā)病往往不能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，并發(fā)癥多，臨床治療困難。由于免疫紊亂是老年重癥肺炎病人病程中的重要表現(xiàn)，及時(shí)開展有效的免疫調(diào)節(jié)治療，很有可能改善老年病人的預(yù)后［2］。近年來，免疫調(diào)節(jié)劑已經(jīng)廣泛用于感染、自身免疫病、腫瘤等多種疾病的診斷及治療，但對(duì)老年重癥肺炎病人應(yīng)用免疫治療方法是否可以降低炎癥因子的水平，減輕炎癥損傷還存在不同的爭議觀點(diǎn)［3-4］。本研究希望能夠進(jìn)一步探討免疫球蛋白注射治療老年重癥肺炎病人的療效以及血清CD14+單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原-DR（mHLADR）與炎癥指標(biāo)水平的變化，以期為改善老年重癥肺炎的療效和預(yù)后尋找到安全有效的方法提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2015年7月至2018年7月本院收治的老年重癥肺炎病人112例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各56例。對(duì)照組男31例，女25例，年齡63～84歲，平均（70.89±6.77）歲；醫(yī)院獲得性重癥肺炎10例，社區(qū)獲得性肺炎46例；吸煙者32例，非吸煙者24例；合并高血壓30例，糖尿病20例，冠心病15例。治療組男35例，女21例，年齡60～87歲，平均（73.94±6.97）歲；醫(yī)院獲得性重癥肺炎8例，社區(qū)獲得性肺炎48例；吸煙者33例，非吸煙者23例；合并高血壓31例，糖尿病18例，冠心病18例。所有病人入組前均未開展治療，無抗菌藥物使用，無機(jī)械通氣。2組病人的性別、年齡、治療前的急性生理與慢性健康評(píng)估（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評(píng)分、體溫、呼吸頻率、動(dòng)脈氧分壓／吸入氧濃度比等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)參照重癥肺炎2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)《中國成人社區(qū)活動(dòng)性肺炎診斷和治療指南》和2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)感染學(xué)組組織修訂的《中國成人HAP／VAP診斷和治療指南》。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡＜60歲；因中途出院或隨訪缺失等臨床資料不完整者；合并惡性腫瘤和其他內(nèi)科嚴(yán)重疾病含肺部其他疾病病人；服用免疫抑制藥物者。本研究通過醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有病人及其家屬均了解研究目的并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用抗菌藥物應(yīng)對(duì)感染、止咳平喘、吸氧或機(jī)械通氣等常規(guī)方法治療，同時(shí)對(duì)病人進(jìn)行營養(yǎng)支持和其他基礎(chǔ)疾病支持治療。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上靜脈注射人免疫球蛋白（貴州黔峰生物制品有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字 S20023034），0.40 g／（kg·次），1次／d，連用3 d。2組病人在治療3 d后，觀察其用藥、心肺和肝腎功能情況，根據(jù)病人的APACHEⅡ評(píng)分評(píng)價(jià)病人癥狀是否得到改善以此進(jìn)一步調(diào)整治療方案。治療期間囑病人戒煙。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后3 d進(jìn)行APACHEⅡ評(píng)分，分值越高說明病情越嚴(yán)重，高于15分即為重癥。分別于治療前及治療后3 d采集橈動(dòng)脈血2 mL，使用Premier 4000型全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x（美國GEM公司）測定動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）。分別于治療前與治療后3 d采集病人外周靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測病人血清中高遷移率族蛋白 B1（high mobility group box-1，HMGB-1）、可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（soluble myeloid cells triggering receptor-1，sTREM-1）的水平，采用流式細(xì)胞法（流式細(xì)胞儀BD FACSCantoTMⅡ型，美國Becton Dickinson公司；試劑 Anti-mHLA-DR-PE，德國Miltenyi Biotec公司）檢測mHLA-DR和血清免疫球蛋白（Ig）G、IgA、IgM 的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后mHLA-DR水平及APACHEⅡ評(píng)分比較 治療前，2組病人的 mHLA-DR水平及APACHEⅡ評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組病人的mHLA-DR表達(dá)水平較治療前和對(duì)照組均明顯升高，APACHEⅡ評(píng)分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；而對(duì)照組的 mHLADR水平及APACHEⅡ評(píng)分無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 2組治療前后mHLA-DR水平及APACHEⅡ評(píng)分比較（ˉx±s，n=56）

2.2 2組治療前后免疫球蛋白水平比較 治療前，2組病人的IgG、IgA、IgM水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組病人的IgG、IgA、IgM表達(dá)水平較治療前和對(duì)照組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而對(duì)照組的 IgG、IgA、IgM 水平無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組治療前后免疫球蛋白水平比較（ˉx±s，mg／mL，n=56）

2.3 2組治療前后血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較 治療前，2組病人的PaO2、PaCO2、MAP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 治療后，治療組的 PaO2、PaCO2、MAP 水平均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且與對(duì)照組治療后比較，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而對(duì)照組的 PaO2、PaCO2、MAP 水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 2組治療前后血?dú)夥治鼋Y(jié)果比較（ˉx±s，mmHg，n=56）

2.4 2組血清炎癥因子水平比較 治療前，2組病人血清sTREM-1、HMGB-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組血清sTREM-1及HMGB-1水平較治療前和對(duì)照組均顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而對(duì)照組血清sTREM-1及HMGB-1水平無明顯改變，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 2組治療前后血清炎癥因子水平比較（ˉx±s，ng／L，n=56）

3 討論

老年重癥肺炎病人發(fā)病時(shí)體內(nèi)免疫功能受到破壞，出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能障礙，一般會(huì)出現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞下降、CD8+T淋巴細(xì)胞增多、CD4+／CD8+比值降低。此時(shí)，機(jī)體免疫防御機(jī)制啟動(dòng)，可能出現(xiàn)應(yīng)對(duì)過度，炎癥細(xì)胞大量激活，多種促炎和抗炎細(xì)胞因子釋放。當(dāng)抗炎細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)時(shí)，出現(xiàn)代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）；而當(dāng)促炎細(xì)胞因子占主導(dǎo)地位時(shí)，觸發(fā)促炎因子瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征，最終發(fā)展為多臟器功能障礙綜合征［5］。CD14+單核細(xì)胞表面所表達(dá)的mHLA-DR可以參與抗原提呈加工及處理外源性抗原，它的表達(dá)程度反映了單核細(xì)胞免疫功能的高低，表達(dá)降低提示單核細(xì)胞發(fā)生鈍化，功能下降，當(dāng)表達(dá)低于30%時(shí)，表明免疫功能低下。目前常通過監(jiān)測mHLA-DR的表達(dá)來判斷重癥肺炎病人的免疫功能［6］。本研究發(fā)現(xiàn)病人經(jīng)過免疫球蛋白注射治療后，mHLA-DR表達(dá)有所升高，利于病人增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。且病人體內(nèi)的IgG、IgA、IgM也明顯升高，免疫球蛋白的升高有利于與相應(yīng)的抗原特異性結(jié)合，激活補(bǔ)體，促進(jìn)吞噬，抑制病原微生物，本研究證實(shí)注射免疫球蛋白治療可以增強(qiáng)體液免疫和黏膜免疫，與其他研究結(jié)果相一致［7］。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，使用胸腺肽α1也能夠起到促進(jìn)mHLA-DR表達(dá)，提升重癥肺炎病人免疫能力的效果，但是相較于免疫球蛋白注射而言，花費(fèi)更高［8］。

sTREM-1是最近發(fā)現(xiàn)的炎癥標(biāo)志物，能夠在肺泡局部介導(dǎo)炎癥反應(yīng)［9］。自然殺傷細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞受內(nèi)毒素脂多糖、白細(xì)胞介素及干擾素誘導(dǎo)后可能分泌HMGB-1，繼而啟動(dòng)和維持炎癥免疫反應(yīng)或使得炎癥惡化［10］。有研究表明，HMGB-1含量在肺部感染24 h后開始上升，并參與肺泡上皮細(xì)胞的炎癥性損傷［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后 2組病人的sTREM-1及HMGB-1水平均較治療前顯著降低，且治療組顯著低于對(duì)照組。且治療后，治療組的血?dú)夥治鲋笜?biāo)得到顯著改善，也說明注射免疫球蛋白更有助于抑制重癥肺炎病人機(jī)體的炎癥反應(yīng)相關(guān)信號(hào)通路激活，降低炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果未能發(fā)現(xiàn)對(duì)照組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)有所改善，可能與治療時(shí)間過短有關(guān)，治療3 d后的觀察記錄可能不足以發(fā)現(xiàn)對(duì)照組治療效果，這可能是影響本研究結(jié)果的原因。今后還需加大病人數(shù)量，在較長治療時(shí)間后延長隨訪時(shí)間來進(jìn)一步確證免疫球蛋白注射聯(lián)合常規(guī)治療是更為有效治療老年重癥肺炎病人的方法。

綜上所述，注射免疫球蛋白聯(lián)合常規(guī)治療可有效控制老年重癥肺炎病人的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)其肺功能及預(yù)后，是安全有效的治療方法。