楊 柳，李白艷，鄭歡露，姚 娟

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像中心，新疆 烏魯木齊 830054)

乳腺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均占女性惡性腫瘤第1位[1]，嚴(yán)重危害女性健康[2]。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)預(yù)后至關(guān)重要。MRI是準(zhǔn)確診斷乳腺癌及預(yù)后評(píng)估的重要檢查方法[3]。對(duì)比增強(qiáng)能譜乳腺攝影(contrast-enhanced spectral mammography, CESM)是近年來(lái)發(fā)展迅速的一項(xiàng)乳腺影像學(xué)技術(shù)，目前已有學(xué)者[4-5]對(duì)CESM診斷乳腺癌的效能等進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)與分析，但關(guān)于CESM與MRI兩種檢查方法對(duì)乳腺癌診斷效能的比較尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究檢索近10年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行系統(tǒng)分析，以期為影像學(xué)診斷乳腺癌和制定臨床診療路徑提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索的中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括Cochrane Library、Web of Science、Springerlink、Embase、PubMed和Ovid。收集公開(kāi)發(fā)表的與CESM、MRI診斷人類乳腺癌相關(guān)的文獻(xiàn)。中文檢索詞為乳腺癌、乳腺腫瘤、乳腺腫塊、對(duì)比增強(qiáng)能譜乳腺攝影、能譜對(duì)比增強(qiáng)乳腺攝影、對(duì)比增強(qiáng)光譜乳腺X線、增強(qiáng)光譜鉬靶、對(duì)比增強(qiáng)能譜成像；英文檢索詞包括breast cancer、breast carcinoma、breast mass、CESM、contrast-enhanced spectral mammography、spectral contrast-enhanced mammography、contrast enhancement spectrum mammogram、enhanced spectral molybdenum target。手動(dòng)檢索與主題詞相關(guān)的系統(tǒng)綜述或研究的參考文獻(xiàn)、會(huì)議論文和增刊等，作為對(duì)電子檢索的補(bǔ)充；同時(shí)檢索歐洲灰色文獻(xiàn)利用協(xié)會(huì)(European Association for Grey Literature Exploitation， EAGLE)、國(guó)際灰色文獻(xiàn)(GreyNet International， GreyNet)及歐洲灰色文獻(xiàn)信息系統(tǒng)(Open Grey， OG)，以重視灰色文獻(xiàn)的補(bǔ)充。檢索時(shí)間為2008年5月1日—2018年5月1日。為避免漏查文獻(xiàn)，對(duì)檢索詞進(jìn)行交叉檢索，并對(duì)所納入文獻(xiàn)和相關(guān)綜述中提供的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為年齡≥18歲的女性乳腺癌患者；②研究?jī)?nèi)容為CESM與MRI比較診斷乳腺癌的前瞻性或回顧性研究；③同時(shí)對(duì)乳腺進(jìn)行了CESM與MRI兩項(xiàng)檢查，以病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)；④能夠直接或間接提取兩種檢查方法的真陽(yáng)性(true positive, TP)、假陽(yáng)性(false positive, FP)、真陰性(true negative, TN)及假陰性(false negative, FN)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI與CESM受檢者為非同組患者；②重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn);③個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述、案例分析以及評(píng)論類文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取 由2名影像學(xué)專業(yè)醫(yī)師分別進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，遇有分歧時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致。提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年、研究方法、年齡、總例數(shù)及CESM/MRI檢出病灶數(shù)，以及兩種檢查方法TP、FP、TN、FN的例數(shù)。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦，以國(guó)際公認(rèn)的最新評(píng)價(jià)系統(tǒng)——診斷準(zhǔn)確性實(shí)驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具-2(quality assessment of diagnostic accuracy studies-2， QUADAS-2)[6]評(píng)價(jià)入選文獻(xiàn)的質(zhì)量。由2名獨(dú)立評(píng)價(jià)員分別回答每個(gè)部分的相關(guān)標(biāo)志性問(wèn)題，意見(jiàn)不一時(shí)協(xié)商解決。采用Review Manager 5.3軟件繪制風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖及匯總表，分析發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Meta Disc 1.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。以χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)敏感度和特異度的異質(zhì)性，采用CochranQ檢驗(yàn)對(duì)診斷比值比(diagnostic odds ratio, DOR)、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio, PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，將異質(zhì)性分為3類，用I2表示，I2<50%表示異質(zhì)性較低，75%>I2≥50%表示異質(zhì)性中等，I2≥75%表示異質(zhì)性較高。異質(zhì)性較低時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析；I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析。以Meta Disc 1.4軟件對(duì)診斷結(jié)果的敏感度、特異度、PLR、NLR、DOR進(jìn)行匯總分析，用95%CI和森林圖表示。繪制綜合受試者工作特征曲線(summary receiver operating characteristic curve, SROC)，以Q*值表示診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，并計(jì)算AUC：AUC越大、越接近1，說(shuō)明診斷效能越高。運(yùn)用STATA 13.0軟件繪制診斷性實(shí)驗(yàn)Deek's漏斗圖，并記錄P值，P<0.05提示存在發(fā)表偏倚[7]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初檢獲得661篇文獻(xiàn)，逐層篩選后最終納入12篇文獻(xiàn)[8-19](中文4篇，英文8篇)，共計(jì)845例患者、980個(gè)病灶。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 使用QUADAS-2評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量和偏倚性評(píng)價(jià)，雖然部分文獻(xiàn)在部分領(lǐng)域?yàn)楦唢L(fēng)險(xiǎn)(紅色)，但總體而言偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果整體以低風(fēng)險(xiǎn)為主(綠色)，見(jiàn)圖2。納入文獻(xiàn)的Deek's漏斗圖顯示本研究?jī)煞N方法略不對(duì)稱，但Deek's檢驗(yàn)P均>0.05(CESM：P=0.23；MRI：P=0.80)，表示均不存在明顯發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 異質(zhì)性結(jié)果分析 MRI的敏感度(I2=24.9%)、CESM和MRI的DOR(I2=0、36.8%)、CESM和MRI的NLR(I2均=0)異質(zhì)性均較低，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析。CESM的敏感度(I2=50.3%)、CESM和MRI的特異度(I2=85.2%、90.9%)、CESM和MRI的PLR(I2=89.3%、94.9%)的異質(zhì)性中等或較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行匯總分析。

2.3.2 診斷效能評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)指標(biāo)包括敏感度、特異度、PLR、NLR、DOR、SROC和AUC。分析合并結(jié)果，CESM與MRI敏感度相同，均為0.97，而特異度均較低。PLR均>1，NLR均<1，DOR均明顯>1。SROC曲線顯示CESM和MRI的的AUC和Q*值均較高，CESM的曲線較MRI更接近左上角。見(jiàn)表2、圖4～6。

3 討論

常規(guī)乳腺X線攝影檢查是診斷乳腺癌的常規(guī)方法，但對(duì)高密度乳腺腺體內(nèi)的乳腺病變檢出率低，對(duì)非鈣化性腫瘤更易漏檢。MRI是目前臨床診斷乳腺癌的重要手段，但禁忌證較多，且操作復(fù)雜，檢查時(shí)程長(zhǎng)，患者耐受性較差[20]。臨床上MRI不能診斷乳腺鈣化、特別是非腫塊型鈣化和不定型鈣化病灶，且診斷乳腺腫瘤的假陽(yáng)性較高(尤其是BI-RADS 4類病變)，導(dǎo)致過(guò)度活檢而增加治療成本。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：—：未提及；*：中位數(shù)

表2 CESM與MRI對(duì)乳腺癌的匯總診斷效能

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖 A.納入文獻(xiàn)逐條評(píng)價(jià)結(jié)果； B.納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 CESM(A)和MRI(B)的Deek's漏斗圖

CESM為新興影像學(xué)技術(shù)，由碘對(duì)比劑K緣效應(yīng)而產(chǎn)生非線性吸收衰減，結(jié)合腫瘤區(qū)豐富的高通透性毛細(xì)血管對(duì)碘劑的沉積作用，利用雙能量曝光，分別獲得低能和高能兩種圖像；其低能圖像相當(dāng)于常規(guī)乳腺攝影圖像，而高能圖像則為增強(qiáng)減影圖像，二者相結(jié)合，既能顯示乳腺癌的解剖結(jié)構(gòu)(特別是鈣化)，又能反映病灶血流特點(diǎn)，同時(shí)擁有傳統(tǒng)乳腺常規(guī)乳腺攝影和MRI的優(yōu)點(diǎn)。

3.1 Meta結(jié)果分析 本研究匯總分析結(jié)果顯示，CESM和MRI診斷乳腺癌敏感度較高(二者均為0.97)而特異度較低(0.69和0.51)，但CESM較MRI高。分析原因，考慮因乳腺癌細(xì)胞可分泌部分物質(zhì)，如血管生成素樣蛋白-4(Angptl4)，可破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接,增加毛細(xì)血管通透性；而CESM的成像原理則源于對(duì)比劑在毛細(xì)血管的沉積作用，故病變部位的顯像更具有特征性。本研究中兩種診斷方法的DOR值均遠(yuǎn)大于1，提示CESM與MRI均具有較好判別效果；但森林圖顯示部分文獻(xiàn)OR值相對(duì)較大，可能與選擇性偏倚、樣本量小、研究類型及成像參數(shù)有關(guān)。本研究中CESM和MRI的SROC曲線AUC均接近1，說(shuō)明診斷準(zhǔn)確率較高；CESM整體數(shù)值更靠近左上角，提示其準(zhǔn)確率較MRI更高。

圖4 CESM(A)和MRI(B)診斷乳腺癌特異度森林圖 圖5 CESM(A)和MRI(B)診斷乳腺癌DOR森林圖

圖6 CESM(A)和MRI(B)診斷乳腺癌的SROC曲線

3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚 本研究納入文獻(xiàn)在患者選擇及待評(píng)價(jià)診斷實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)均非常低，雖部分研究在檢測(cè)指標(biāo)、金標(biāo)準(zhǔn)以及流程和時(shí)間間隔方面風(fēng)險(xiǎn)較高，但均未超過(guò)30%，整體而言納入文獻(xiàn)質(zhì)量較好，且Deek's漏斗圖提示不存在明顯發(fā)表偏倚，保證了匯總分析結(jié)果的穩(wěn)定性及可信度。

3.3 異質(zhì)性分析 本研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示特異度和PLN的同質(zhì)性較差，原因可能在于文獻(xiàn)來(lái)源地域差異、檢查參數(shù)設(shè)置差異、檢測(cè)人員水平差異及納入文獻(xiàn)的研究類型差異。

3.4 發(fā)展前景 CESM技術(shù)集乳腺常規(guī)乳腺攝影(解剖成像)和MRI增強(qiáng)(功能成像)優(yōu)勢(shì)于一體，提高了乳腺疾病的診斷能力。目前人工智能和影像組學(xué)已成為影像學(xué)研究的熱點(diǎn)[21]，利用人工智能，基于CESM海量圖像數(shù)據(jù)，通過(guò)層次網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)深度學(xué)習(xí)，可提高圖像評(píng)價(jià)的一致性、可重復(fù)性和準(zhǔn)確率，有助于篩查及診斷乳腺癌。影像組學(xué)可通過(guò)高通量CESM圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行深層次挖掘，將視覺(jué)信息轉(zhuǎn)化為深層次特征信息，提供更加詳細(xì)的量化診斷。

綜上所述，CESM在診斷乳腺癌具有較高準(zhǔn)確率，與MRI比較其特異度和診斷效能均較高，且接受度好，可作為篩查及診斷乳腺癌的工具，尤其有利于診斷致密型乳腺病變。