房捷欣 肖樂 朱雪泉 王剛 馮若冰 胡永東○☆

近年研究發(fā)現(xiàn)，亞麻醉劑量（0.2～0.5 mg/kg）氯胺酮具有快速顯著的抗抑郁作用[1-2]。其抗抑郁治療的安全性，尤其是對心率、血壓、血氧飽和度等主要生命體征的影響日益受到重視。有報道認為氯胺酮可能會引起心率、血壓變化，并可能導(dǎo)致治療終止[1-4]，但相關(guān)研究尚不足，尤其國內(nèi)較少相關(guān)研究。本研究利用已有臨床研究項目數(shù)據(jù)庫，評估單次亞麻醉劑量氯胺酮靜脈點滴抗抑郁治療對重性抑郁障礙（major depressive disorder,MDD）患者心率、血壓和血氧飽和度的影響，以期進一步評估氯胺酮抗抑郁治療的安全性。

1 對象與方法

本研究利用臨床研究項目——氯胺酮治療重度抑郁障礙療效與安全性的隨機對照研究（Trial Registration：ChiCTR-TRC Identifier：14004936）數(shù)據(jù)庫進行二次分析。

1.1 研究對象研究納入30例于2013年09月至2014年12月期間就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院心理科門診的重度MDD患者。入組標準：①18～60歲；②性別不限；③符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition,DSM-Ⅳ）重性抑郁障礙診斷標準；④重度MDD，即17項漢密爾頓抑郁量表（the 17-item Hamilton depression scale，HAMD-17）總分≥24分且自殺風(fēng)險項得分≥1分；⑤具有交流和提供書面知情同意的能力。排除標準：①有藥物依賴史，精神分裂癥、雙相障礙或強迫癥病史；②伴有軸I其他精神障礙；③既往使用艾司西酞普蘭無效或不能耐受；④妊娠或哺乳期；⑤本次發(fā)作有自殺未遂；⑥存在氯胺酮和/或艾司西酞普蘭的禁忌證；⑦過去6個月內(nèi)曾接受電休克治療或N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑治療。

該臨床項目經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準。受試者及監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法所有被試者入組后均經(jīng)2周藥物清洗期（服用氟西汀4周）。使用隨機數(shù)字表將患者隨機分為氯胺酮組和對照組，每組15例。兩組分別接受單次注射氯胺酮或生理鹽水，合并4周草酸艾司西酞普蘭片（10 mg/d）治療。注射治療于研究第1天上午進行,艾司西酞普蘭于研究第1天晚飯后開始口服。單次注射治療方案：氯胺酮組接受氯胺酮靜脈滴注（0.5 mg/kg，40 min內(nèi)完成），對照組接受生理鹽水靜脈滴注 （40 min內(nèi)完成），詳見已發(fā)表文獻[5]。分別在注射的基線、40 min（靜脈點滴結(jié)束時）、100 min（靜脈點滴結(jié)束后1 h）和280 min（靜脈點滴結(jié)束后4 h）時評估患者心率、血壓和血氧飽和度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)錄入SPSS 16.0進行統(tǒng)計分析。兩組間年齡、抑郁癥狀評分等基線人口學(xué)資料和臨床特征比較采用獨立樣本t檢驗，性別和難治性抑郁等分布組間比較采用Fisher精確檢驗，病程不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）描述，Mann-WhitneyU檢驗組間比較。兩組心率、血壓和血氧飽和度比較采用重復(fù)測量方差分析，如果時間×組別交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義，進一步采用配對t檢驗進行組內(nèi)各時點的兩兩比較，并使用Bonferron法多重校正。檢驗水準α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料與臨床特征30例重度MDD患者中27例完成研究，3例因撤回知情同意而退出。沒有患者因為心率、血壓及血壓飽和度變化中斷治療。 兩組基線年齡（t=0.87，P=0.39）、性別（P=0.44）、難治性抑郁（P=0.25）、總病程（Z=-1.88，P=0.06）、MADRS（t=-1.49，P=0.15）均無統(tǒng)計學(xué)差異。見表 1。 兩組基線心率（t=0.89，P=0.38）、收縮壓（t=-1.20，P=0.24）、舒張壓（t=0.13，P=0.90）、血氧飽和度（t=-0.56，P=0.58）差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表 1）。

2.2 心率對心率進行重復(fù)測量方差分析顯示，時間主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=5.97，P＜0.01），組別主效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義（F=2.41，P=0.13），時間×組別交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義（F=9.29，P＜0.01）。對氯胺酮組各時點心率進行兩兩比較，結(jié)果經(jīng)多重校正后，注射 40 min時心率分別高于基線（P＜0.01）、100 min（P＜0.01）和280 min（P＜0.01），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余各時點間無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。對照組中各時點心率兩兩比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）（見表 2）。

2.3 血壓對于收縮壓，時間主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=7.91，P＜0.01），組別主效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義（F＜0.01，P=0.99），時間×組別交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義（F=6.83，P＜0.01）。 氯胺酮組中兩兩比較并經(jīng)多重校正后，注射40 min時收縮壓分別高于基線（P＜0.01）、100 min（P＜0.01）和 280 min（P＜0.01），而其它時點間無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。對照組中各時點之間收縮壓均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）（見表2）。對于舒張壓，時間主效應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義（F=16.25，P＜0.01）， 組別主效應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)意義（F=0.17，P=0.69），時間×組別交互作用有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.57，P=0.01）。氯胺酮組中兩兩比較并經(jīng)多重校正后，注射40 min時舒張壓高于100 min時（P＜0.01），而其余各時點間無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。對照組中各時點之間收縮壓均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）（見表 2）。

2.4 血氧飽和度時間主效應(yīng)（F=1.91，P=0.16）、組別主效應(yīng)（F=0.61，P=0.44）和時間×組別交互作用（F=1.49，P=0.24）均無統(tǒng)計學(xué)意義（見表 2）。

表1 兩組MDD患者基線人口學(xué)特征及臨床特征

表2 兩組MDD患者各時點心率、血壓、血氧飽和度

3 討論

本研究對重度抑郁障礙患者進行單次亞麻醉劑量氯胺酮抗抑郁治療，發(fā)現(xiàn)氯胺酮組心率、收縮壓和舒張壓隨時間發(fā)生變化，40 min時點心率和收縮壓均顯著高于其它時點，40 min時舒張壓顯著高于100 min時點，其它時間點無統(tǒng)計學(xué)差異，而對照組中并無此變化，提示單次亞麻醉劑量氯胺酮靜脈點滴抗抑郁治療可能引起一過性心率和血壓增加。兩組血氧飽和度時間主效應(yīng)、組別主效應(yīng)和時間×組別交互作用均無統(tǒng)計學(xué)意義。研究中并無患者因為血壓、心率及血氧飽和度變化中斷治療。這些結(jié)果與既往的研究結(jié)果基本一致：WAN等[6]研究提示，氯胺酮抗抑郁靜脈點滴過程中可能出現(xiàn)一過性心率、收縮壓及舒張壓升高，血氧飽和度無顯著變化，0.97%患者因血壓升高中斷治療；SHORT等[7]的系統(tǒng)綜述納入既往 60項研究，包括899例接受過單次或多次氯胺酮治療（含各種給藥方式）的抑郁癥患者，其中23項研究報告心血管系統(tǒng)的急性病變，最常見的癥狀為心率增快、血壓升高，癥狀在給藥后90 min內(nèi)可緩解，5例患者因心血管系統(tǒng)副作用而中斷治療；RIVA-POSSE等[8]研究認為，氯胺酮注射抗抑郁治療（0.5 mg/kg，40 min內(nèi)靜脈點滴）只引起短暫且較小幅度的血壓值變化，沒有臨床意義；Esketamine（艾司氯胺酮）的相關(guān)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗顯示，經(jīng)鼻給藥的不良反應(yīng)多為一過性，主要包括頭暈、惡心、頭痛、疲乏、血壓升高和解離等[9]。既往這些研究與本研究結(jié)果均提示在氯胺酮治療過程中，患者可能會出現(xiàn)一過性的血壓和心率變化，少數(shù)個體可能因此中止治療，故在治療時應(yīng)予以警惕，需密切觀察和監(jiān)測相關(guān)指標，并且建議制定相關(guān)標準操作流程和中止給藥的標準。但總體而言，因治療過程中心率、血壓變化而中斷治療的患者比例很小 （本研究中沒有，國外報道一般小于1%），血壓值的變化也較小且大多沒有臨床意義，故對于軀體狀況良好的抑郁癥患者，氯胺酮抗抑郁治療仍較為安全[3]。

本研究提示氯胺酮靜脈點滴抗抑郁治療可能引起一過性心率和血壓小幅度增加，這一結(jié)果有助于更全面地了解及管理氯胺酮抗抑郁治療的風(fēng)險。但本研究只是針對氯胺酮單次用藥研究，樣本量不大，且評估時點有限。未來研究需要進一步擴大樣本量、監(jiān)測長期效應(yīng)等，完善評估氯胺酮靜脈點滴抗抑郁治療的安全性。