李多 張福芝 曹寶霞 侯代倫 呂平欣

結(jié)核病仍是全球面臨的重大傳染病負(fù)擔(dān)，2018年全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2017年全球估算新發(fā)結(jié)核病患者約1000萬例，而我國為88.9萬例。2017年WHO報(bào)告了160 684例耐多藥結(jié)核病和耐利福平結(jié)核病患者，其中13%來自中國[1]，我國仍然是全球結(jié)核病和耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家。隨著全球及我國糖尿病患者的逐年上升，2013年我國糖尿病流行病學(xué)調(diào)查估算糖尿病患病率為10.9%[2]。有研究顯示，糖尿病能增加罹患活動(dòng)性肺結(jié)核及耐多藥肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)[3-4]，且糖尿病并發(fā)肺結(jié)核患者的臨床癥狀、治療轉(zhuǎn)歸及CT表現(xiàn)均不同于未并發(fā)糖尿病的肺結(jié)核患者[5-6]；而對于糖尿病并發(fā)耐多藥肺結(jié)核患者的影像學(xué)表現(xiàn)少有報(bào)道。本研究通過分析耐多藥肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者的胸部CT表現(xiàn)特點(diǎn)，為提高臨床醫(yī)生早期識別和排查耐多藥肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的意識和能力提供參考。

資料和方法

一、研究對象

通過《首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院病案電子化管理系統(tǒng)》，搜集2012—2017年經(jīng)改良羅氏培養(yǎng)基痰培養(yǎng)及絕對濃度法藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)確診的耐多藥肺結(jié)核且符合排除標(biāo)準(zhǔn)的660例患者資料，其中并發(fā)糖尿病者159例(并發(fā)組)、無糖尿病者501例(未并發(fā)組)。采用數(shù)字表法從兩組患者中分別隨機(jī)抽取60例，其中并發(fā)組男54例(90.0%)、女6例(10.0%)，年齡(48.53±12.54)歲，初治41(68.3%)、復(fù)治19(31.7%)；未并發(fā)組男33例(55.0%)、女27例(45.0%)，年齡(34.20±16.45)歲，初治57例(95.0%)、復(fù)治3例(5.0%)。排除并發(fā)艾滋病、免疫抑制劑使用者、矽肺、肺癌及其他對影像學(xué)有影響的肺部疾病，以及既往行肺葉切除術(shù)者。

二、研究方法

1.培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)：檢測方法均參照《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[7]。將濃度為1 g/L的菌懸液稀釋100倍至10-2g/L，吸取100 μl菌液分別接種于含藥培養(yǎng)基和對照培養(yǎng)基斜面上，置于37 ℃培養(yǎng)，4周后觀察結(jié)果。在對照培養(yǎng)基生長旺盛的前提下,低濃度含藥培養(yǎng)基菌落生長“+”以上可提示耐藥。測定藥物包括異煙肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)和鏈霉素(Sm)4種一線抗結(jié)核藥物，以及卷曲霉素(Cm)、阿米卡星(Am)、氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)和對氨基水楊酸鈉(PAS)5種二線抗結(jié)核藥物。

2.胸部CT掃描：所有患者均采用仰臥位，屏氣后行胸部CT掃描，掃描范圍為肺尖至肺底。儀器為GE Light Speed VCT或GE Light Speed(美國通用電器公司)。掃描參數(shù)：120 kV，200～240 mA；高分辨算法薄層重建，層厚1.25 mm。

3.胸部CT圖像分析：由2名影像科經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師在不知道患者是否并發(fā)糖尿病的情況下重新閱片，記錄需要分析的胸部CT征象，包括：小葉或亞段實(shí)變、段性或葉性實(shí)變、大結(jié)節(jié)(直徑>1 cm)、樹芽征、實(shí)變內(nèi)空洞、結(jié)節(jié)內(nèi)伴空洞(即空洞結(jié)節(jié))、支氣管擴(kuò)張、鈣化及肺葉體積縮小；同時(shí)記錄以上征象累及的肺葉，本研究把左舌段視為單獨(dú)一個(gè)肺葉進(jìn)行記錄，即雙肺共計(jì)6個(gè)葉：右肺上葉、右肺中葉、右肺下葉、左肺上葉(不包括舌段)、左舌段及左肺下葉。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，兩組間計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)，計(jì)量資料的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法中的曼-惠特妮U檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU檢驗(yàn))，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、兩組患者CT征象出現(xiàn)頻率的比較

并發(fā)組患者出現(xiàn)任何形式空洞、段或葉性實(shí)變、大結(jié)節(jié)、胸腔積液的比率明顯高于未并發(fā)組患者，但出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張的比率低于未并發(fā)組患者。詳見表1。

表1 CT征象在兩組患者中出現(xiàn)頻率的比較

注括號外數(shù)值為“患者例數(shù)”，括號內(nèi)數(shù)值為“比率(%)”；a：理論頻數(shù)<5時(shí)，采用Fisher精確概率檢驗(yàn)

表2 兩組患者CT征象中病變累及肺葉范圍的情況

二、兩組患者病變累及肺葉范圍的比較

并發(fā)組患者段性或葉性實(shí)變累及肺葉數(shù)和任何形式空洞累及肺葉數(shù)，以及大結(jié)節(jié)累及肺葉數(shù)均多于未并發(fā)組，而支氣管擴(kuò)張累及肺葉數(shù)少于未并發(fā)組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

討 論

一、糖尿病與結(jié)核病及耐藥結(jié)核病的關(guān)系

近年來，糖尿病的罹患率不斷增長，2013年全球糖尿病患者約3.82億例，2014年約4.22億例，估計(jì)到2035年可能達(dá)到5.92億例[8]。研究顯示糖尿病與結(jié)核病關(guān)系密切，糖尿病會(huì)增加罹患活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)[4, 9]，一方面由于糖尿病患者細(xì)胞免疫受到抑制，免疫力降低，更易感染結(jié)核分枝桿菌；另一方面糖尿病患者體內(nèi)的高血糖狀態(tài)為細(xì)菌在體內(nèi)滋生提供了有利環(huán)境[10]。

隨著糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的持續(xù)增長，并發(fā)耐藥結(jié)核病的患者也逐年增加，增加了兩病診治的困擾，兩病間相關(guān)性研究日漸增多[11-14]。大部分研究認(rèn)為，結(jié)核病并發(fā)糖尿病提高了耐藥結(jié)核病的發(fā)病率[11-12, 15]，如2017年的一項(xiàng)評估結(jié)核病并發(fā)糖尿病對耐多藥結(jié)核病發(fā)病率影響的橫斷面研究的Meta 分析顯示，并發(fā)糖尿病對原發(fā)耐多藥肺結(jié)核發(fā)病影響的OR(95%CI)值為1.69(1.09～2.62)、對所有耐多藥肺結(jié)核發(fā)病影響的OR(95%CI)值為1.94(1.42～2.65)[3]，提示糖尿病是原發(fā)耐多藥肺結(jié)核的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

耐藥結(jié)核病并發(fā)糖尿病可能有以下發(fā)病機(jī)制：(1)高血糖狀態(tài)可以導(dǎo)致紅細(xì)胞變形，致攜氧能力降低、肺部組織葡萄糖無氧代謝增強(qiáng)、酸性代謝產(chǎn)物堆積，適宜結(jié)核分枝桿菌生長，肺部結(jié)核分枝桿菌荷載量增大，出現(xiàn)突變個(gè)體的概率增加；(2)持續(xù)高血糖可使外周血淋巴細(xì)胞的免疫活性較正常血糖群體低25%～35%，免疫力降低和免疫逃逸使機(jī)體清除結(jié)核分枝桿菌不完全，為耐藥結(jié)核分枝桿菌的產(chǎn)生埋下隱患；(3)糖尿病增加結(jié)核病化療的不良反應(yīng)發(fā)生率，導(dǎo)致治療中斷或患者依從性下降，增加獲得性耐藥發(fā)生概率；高血糖可降低抗結(jié)核藥物血藥濃度，是發(fā)生獲得性耐藥的另一因素[16]。

二、肺結(jié)核并發(fā)糖尿病的影像學(xué)研究

結(jié)核病患者CT表現(xiàn)與病理改變密切相關(guān)[17]。 當(dāng)機(jī)體免疫力降低、結(jié)核分枝桿菌荷菌量較多、毒力較強(qiáng)時(shí)，病灶主要表現(xiàn)為以滲出、干酪樣壞死為主的病理改變，CT表現(xiàn)為大片狀及斑片狀邊緣模糊的密度增高影，實(shí)質(zhì)內(nèi)多伴空洞；當(dāng)機(jī)體免疫力較強(qiáng)、細(xì)菌荷菌量較低、毒力較弱時(shí)，則發(fā)生以增生為主的結(jié)核結(jié)節(jié)。有研究表明，持續(xù)高血糖可使外周血淋巴細(xì)胞的數(shù)量和免疫活性減低[18-19]，患者免疫力降低是肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者發(fā)生實(shí)變及空洞更常見的原因[20]。Huang等[21]的研究中，肺結(jié)核并發(fā)糖尿病與未并發(fā)糖尿病患者比較，段性或葉性實(shí)變、淋巴結(jié)腫大、胸腔積液、直徑>1 cm的無空洞結(jié)節(jié)、多于1個(gè)空洞、主要病變位于不常見部位等影像學(xué)表現(xiàn)在肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者中更常見。既往對肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者影像學(xué)表現(xiàn)的研究大多數(shù)同時(shí)包括痰菌陽性和陰性患者，也未進(jìn)一步區(qū)分對抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核與耐藥性肺結(jié)核分別并發(fā)或未并發(fā)糖尿病的不同[6, 22-23]。Song等[24]對比了耐多藥肺結(jié)核并發(fā)糖尿病、對抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核并發(fā)糖尿病及未并發(fā)糖尿病等3組患者的CT表現(xiàn)，單因素分析結(jié)果顯示耐多藥肺結(jié)核并發(fā)糖尿病與對抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核未并發(fā)糖尿病患者在發(fā)生小結(jié)節(jié)、空洞、段或葉性實(shí)變和胸膜滲出等方面的比率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素回歸分析結(jié)果顯示，兩組間段性及葉性實(shí)變差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中段性實(shí)變OR(95%CI)值為2.64(1.51～4.61)、葉性實(shí)變OR(95%CI)值為4.49(1.65～12.19)，認(rèn)為與對抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核未并發(fā)糖尿病相比，耐多藥肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者的實(shí)變特點(diǎn)為段以上大范圍實(shí)變，伴有無壁蟲蝕樣空洞和支氣管靜脈曲張樣擴(kuò)張，實(shí)變的肺葉或段體積縮小、實(shí)變周圍及其余肺野伴有樹芽征；然而，因?yàn)槟投嗨幏谓Y(jié)核與對抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核患者CT表現(xiàn)亦有差異，故Song等[24]的研究無法確定兩組患者CT表現(xiàn)差異是否由糖尿病或耐多藥所致。Li等[25]的研究結(jié)果顯示，耐多藥肺結(jié)核患者結(jié)節(jié)內(nèi)空洞或腫塊出現(xiàn)的頻率及范圍均較對抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核患者廣，但該項(xiàng)研究并未關(guān)注患者是否并發(fā)糖尿病的情況。

本研究對比了耐多藥結(jié)核病并發(fā)糖尿病與未并發(fā)糖尿病患者的CT表現(xiàn)，結(jié)果顯示并發(fā)糖尿病患者中，段以上實(shí)變出現(xiàn)的頻率更高、累及范圍更大，任何形式的空洞出現(xiàn)頻率更高，但實(shí)變內(nèi)空洞出現(xiàn)頻率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種差異與既往肺結(jié)核并發(fā)糖尿病(未區(qū)分對抗結(jié)核藥物敏感或耐藥)影像學(xué)表現(xiàn)的研究結(jié)果一致[21]，說明實(shí)變及空洞增多與糖尿病患者免疫力降低相關(guān)，并發(fā)糖尿病可能是肺結(jié)核和耐多藥肺結(jié)核實(shí)變及空洞增多的相關(guān)因素[26]。本研究結(jié)果顯示，耐多藥肺結(jié)核并發(fā)糖尿病患者的空洞發(fā)生率達(dá)到了93.3%，明顯高于未并發(fā)糖尿病組(76.7%)；病變累及范圍多為2個(gè)肺葉以上，也較未并發(fā)糖尿病組更廣泛。并發(fā)糖尿病患者出現(xiàn)大結(jié)節(jié)的頻率較未并發(fā)糖尿病患者高，與Huang等[21]的研究結(jié)果一致；可能與糖尿病患者免疫力降低，形成更多的滲出及干酪樣壞死物，被纖維組織包裹后形成大量的大結(jié)節(jié)，導(dǎo)致并發(fā)糖尿病患者出現(xiàn)大結(jié)節(jié)的頻更率高、分布范圍更廣。

既往研究報(bào)道，未并發(fā)糖尿病而對抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核患者中支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率(11.1%)高于并發(fā)糖尿病的患者(2.2%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。本研究結(jié)果也顯示，未并發(fā)糖尿病患者支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率及范圍均較并發(fā)糖尿病患者高。肺結(jié)核患者發(fā)生支氣管擴(kuò)張的原因可能一方面與結(jié)核病直接累及支氣管所致管壁增厚、結(jié)構(gòu)破壞、管腔擴(kuò)張有關(guān)，另一方面可能與病變纖維化所致支氣管牽引性擴(kuò)張有關(guān)，認(rèn)為耐多藥肺結(jié)核支氣管擴(kuò)張的出現(xiàn)頻率及范圍較對抗結(jié)核藥物敏感的肺結(jié)核患者高可能與前者有關(guān)[25]，而并發(fā)糖尿病患者支氣管擴(kuò)張出現(xiàn)頻率及范圍較未并發(fā)糖尿病患者低可能與糖尿病患者成纖維細(xì)胞功能受損有關(guān)[27]。糖尿病并發(fā)耐多藥肺結(jié)核患者發(fā)生胸腔積液的發(fā)生率較未并發(fā)糖尿病患者高，與糖尿病并發(fā)肺結(jié)核發(fā)生胸腔積液較未并發(fā)糖尿病患者高的文獻(xiàn)報(bào)道一致[21]，提示無論是否為耐藥結(jié)核病，糖尿病均可導(dǎo)致胸腔積液的發(fā)生率增高，但具體機(jī)制不清，可能與患者細(xì)胞免疫力低，易發(fā)生菌血癥而侵犯漿膜腔，引起胸腔積液有關(guān)。

本研究不足之處為：(1)結(jié)核病患者病程長短與影像學(xué)表現(xiàn)有關(guān)聯(lián)，但納入患者時(shí)未能考慮結(jié)核病病程長短。(2)納入例數(shù)較少，可能會(huì)造成統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚。(3)有研究發(fā)現(xiàn)，隨著血糖水平的升高，糖尿病并發(fā)肺結(jié)核的干酪樣病變及空洞增多[23]，提示糖尿病患者血糖控制情況可能使影像學(xué)表現(xiàn)不同；但本研究未將血糖水平及糖化血紅蛋白水平納入到分析指標(biāo)中，期望在今后的研究中予以進(jìn)一步探討。