薛紅紅 楊 錚 萬崇華△ 許清安 許傳志 陳 瑩

20世紀(jì)20年代，問卷測量作為一種新的測評工具在國外興起，隨后在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用。問卷測量結(jié)果是一個(gè)綜合性的指標(biāo)，相較于臨床客觀指標(biāo)能夠更全面、多維度地反映出被調(diào)查者的綜合健康狀態(tài)。但由于問卷測量結(jié)果的大小常常反映被調(diào)查者主觀感受，缺乏客觀性，問卷測量差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義并不代表在臨床上也有實(shí)際的意義。越來越多的學(xué)者認(rèn)識到僅根據(jù)治療前后量表得分差異的假設(shè)檢驗(yàn)P值來判斷療效是不科學(xué)的，只要樣本例數(shù)足夠大，P值一般都會顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并不能說明有臨床意義。因此，量表應(yīng)用中的一個(gè)關(guān)鍵問題是得分要改變多少才具有臨床意義。1987年，最小臨床重要性差值(minimal clinically important differences，MCID)的概念首次被提出，隨后加拿大學(xué)者Jaeschke R等人對其進(jìn)行定義，認(rèn)為MCID是在不考慮副作用和成本的前提下，被病人認(rèn)可的最小問卷維度得分變化值[1-2]。以不同的角度最小臨床重要性差值主要可分為三類。以Jaeschke R、Guyatt等人為主的最小顯著變化值(minimal important difference,MID)，強(qiáng)調(diào)MID是可觀察到的最小的變化，無論被調(diào)查者是改善還是惡化[3-5]；其二是最小可測變化值(smallest detectable difference,SDD,也記作minimal detectable change,MDC)：指在一定置信度的前提下，結(jié)合評價(jià)工具測量誤差所確定的最小可測變化；其三是充分重要變化值(sufficient important difference,SID)：其主要目的是為克服最小臨床意義變化值的不足,指在考慮成本和副作用后確定的病人最小受益值。

MICD是統(tǒng)計(jì)和臨床建立關(guān)系的橋梁，其重要性不言而喻。如何制定合理可信的MCID值成為學(xué)者研究的熱點(diǎn)。傳統(tǒng)方法主要有2種，包括效標(biāo)法(anchor-based methods)，又稱錨法，以及分布法(distribution-based methods)。傳統(tǒng)方法雖有其優(yōu)勢，但尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在使用過程中其缺點(diǎn)與局限性也逐漸暴露出來。近年來，不斷有新的方法被提出，如：基于錨的MIC分配法、線性回歸模型和logistic回歸模型等。本文將對已有方法尤其是近年來新出現(xiàn)的方法如何應(yīng)用進(jìn)行較詳細(xì)的介紹，為量表(問卷)MCID的制定等問題提供依據(jù)和參考，并通過住院系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者實(shí)例分析，比較不同方法下MCID值的大小。

MCID制定方法及步驟

1.效標(biāo)法(錨法)

效標(biāo)法是由1993年美國學(xué)者Lydick等人提出，又名錨法，其原理是通過檢驗(yàn)量表與另一獨(dú)立測量工具評分或其他指標(biāo)的關(guān)系來闡明該量表評分改變的含義?？煞譃?個(gè)步驟：首先選擇一個(gè)恰當(dāng)?shù)腻^并報(bào)告錨與檢驗(yàn)量表的相關(guān)系數(shù)；其次計(jì)算干預(yù)前后在錨選項(xiàng)上至少相差一個(gè)等級的患者的問卷得分差值，若差值服從正態(tài)分布，則以差值的均值作為MCID，若差值服從偏態(tài)分布，則以其中位數(shù)為MCID[6]。

錨的性質(zhì)可分為客觀錨和主觀錨(又可分為患者和專家評價(jià)2種類型)。錨的種類有橫斷面錨和縱向錨。橫斷面錨與時(shí)間無關(guān)，一般用于完全隨機(jī)設(shè)計(jì)；縱向錨與時(shí)間有關(guān)，一般適用于自身配對設(shè)計(jì)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)。以錨為基礎(chǔ)的方法關(guān)鍵是要尋找適宜的錨。沒有很好的錨時(shí)，可以在測定的問卷中另外加入一個(gè)或幾個(gè)特定的條目，并以此作為總體評價(jià)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)(錨)，調(diào)查錨得分變化與所測量得分變化的關(guān)系。

2.分布法

分布法是根據(jù)觀察到的評分變化分布情況估計(jì)MCID，其分布變異情況可以采用幾個(gè)效應(yīng)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，有明確的計(jì)算公式并將測量誤差納入計(jì)算。如標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、效應(yīng)尺度(ES)、測量標(biāo)準(zhǔn)誤(SEM)、標(biāo)準(zhǔn)化反應(yīng)均數(shù)(SRM)等[7-10]。當(dāng)不能用錨法時(shí)，可采用分布法。分布法的MCID計(jì)算公式及指標(biāo)見表1。

3.基于錨的MIC分配法(anchor-based MIC distribution)

2007年de Vet HC等[11]借助ROC曲線提出了可視化的基于錨的MIC分配方法。其核心在于選擇一個(gè)恰當(dāng)?shù)腻^并以其為分類的金標(biāo)準(zhǔn)，以干預(yù)前后被調(diào)查者問卷評分的改變值作為試驗(yàn)分類方法，尋找靈敏度與特異度都最佳的改變值作為MCID(MIC)。應(yīng)用的具體步驟如下：

表1 分布法指標(biāo)匯總

(1)基于錨分組：以SF-36中條目q1為錨，若患者治療后相較于治療前在錨問題的選項(xiàng)上正向改變至少一個(gè)等級，則歸為“改善組”。若患者治療前后在錨問題的選項(xiàng)上未改變，則歸為“無變化組”。若患者治療后相較于治療前在錨問題的答案上反向改變至少一個(gè)等級，則歸為“惡化組”。根據(jù)患者治療前后在錨條目的選項(xiàng)上的變化情況對其進(jìn)行歸類，稱為錨分組。

(2)分布圖繪制：計(jì)算3種不同分類中被調(diào)查者兩次問卷測量分?jǐn)?shù)的變化值(dchange)，并分別繪制dchange的頻率分布圖(以百分?jǐn)?shù)表示)。

(3)明確研究目的：若要制定最小臨床重要性改善值，將“無變化”組分布圖的95%上限值定義為有較大改善值(MIC)，其計(jì)算公式：MIC=Meanchange+1.645SDchange。(注：95%上限值在ROC曲線中特異度為95%；1.645對應(yīng)5%面積(單側(cè)))。

(4)ROC曲線的構(gòu)建：以無變化組分布圖的最小值與95%上限值為取值范圍，確定組距、截?cái)帱c(diǎn)。以的錨分組為金標(biāo)準(zhǔn)，以不同截?cái)帱c(diǎn)分別為試驗(yàn)分類方法，計(jì)算每個(gè)截?cái)帱c(diǎn)的靈敏度和1-特異度。1-特異度為橫坐標(biāo)，靈敏度為縱坐標(biāo)進(jìn)行描點(diǎn)，形成ROC曲線。

(5)選擇ROC曲線中最左上角的點(diǎn)(Youden指數(shù)最大的點(diǎn))作為截?cái)帱c(diǎn)值，即為最佳分類閾值(MIC值)。

4.響應(yīng)累計(jì)分布函數(shù)(cumulative distribution function of responses,CDF)

2013年Wyrwich等[12]代表國際生命質(zhì)量研究會ISOQOL顧問委員會推薦了利用響應(yīng)累計(jì)分布函數(shù)CDF來制定MCID。如圖1為一條累積分布曲線圖，累積分布函數(shù)能完整描述一個(gè)實(shí)隨機(jī)變量X的概率分布。若以X軸為干預(yù)前后問卷得分的變化值(dchange)，從左到右依次增大，Y軸為概率值，對任意變化值x，累積分布函數(shù)定義為F(x)=P(Xx)，即x對應(yīng)的y值等于所有小于等于x的值出現(xiàn)概率之和。

圖1 累積分布曲線圖

2018年Cheryl等人[13]在文獻(xiàn)中，表明響應(yīng)值的定義是能夠識別被調(diào)查者干預(yù)前后臨床結(jié)果評估(COA)變化值中有意義的變化值。響應(yīng)值的確定方法有：基于錨的經(jīng)驗(yàn)累積分布函數(shù)、判別分析、錨法。響應(yīng)累積分布函數(shù)制定MCID應(yīng)滿足：(1)一個(gè)合理的研究設(shè)計(jì)(錨與COA同時(shí)使用)；(2)至少選擇一個(gè)恰當(dāng)?shù)腻^(錨與COA的結(jié)構(gòu)必須一致)；(3)報(bào)告錨與臨床結(jié)果評估(COA)變化值的相關(guān)系數(shù)r。

5.多元線性回歸模型法

2017年Angst等[14]提出了借助多元線性回歸模型制定MCID的方法，可以調(diào)整潛在的混雜因素；其原理是以干預(yù)前后被調(diào)查問卷得分改變量(dchange)為因變量，以年齡、性別、基線得分、組別等混雜因素為自變量，對dchange擬合多元線性回歸模型，對配對縱向隊(duì)列研究其多元回歸模型的具體構(gòu)建步驟如下：

(1)分組：若患者治療后相較于治療前在過渡問題的選項(xiàng)上正向改變至少一個(gè)等級，則歸為“改善組”。若患者治療前后在過渡問題的選項(xiàng)上未改變，則歸為“無變化組”。若患者治療后相較于治療前在過渡問題的答案上反向改變至少一個(gè)等級，則歸為“惡化組”[15-16]。

(2)確定研究對象組：例如過渡問題“今天(隨訪時(shí))與基線相比，你的健康狀況如何”，其選項(xiàng)為：1.好了很多，2.好了一些，3.沒變化，4.差了一些，5.差了很多。若要制定最小臨床重要改善值，則以選擇“好了一些”和“沒變化”這兩組患者為研究對象。

(3)模型構(gòu)建：對分組因素進(jìn)行賦值(例：沒變化=0、好了一些=1)，以組別、性別、年齡、基線等混雜因素為自變量，以“dchange”為因變量，構(gòu)建多元線性回歸模型。

(4)MCID值：采用SPSS軟件構(gòu)建多元線性回歸模型并輸出其預(yù)測值的均值，預(yù)測值的均值即為最小臨床重要改善值，也可計(jì)算其95%可信區(qū)間。

6.其他方法

除上述方法外，還可以采取專家意見法和文獻(xiàn)分析法來制定MCID。專家意見法是根據(jù)專家的意見來確定最小臨床意義變化值,常用技術(shù)是Delphi法。因其依賴專家的主觀判斷,不能較好地反映病人的觀點(diǎn)。Brozek等認(rèn)為在確定以病人為主的最小臨床意義變化值時(shí)，專家意見法只能作為輔助。根據(jù)已有文獻(xiàn)，Revicki等將meta分析作為確定最小臨床意義變化值的一種方法，他們認(rèn)為臨床試驗(yàn)證據(jù)的不斷積累為確定最小臨床意義最小值提供豐富的、有價(jià)值的信息。文獻(xiàn)分析法依賴于已有文獻(xiàn),在確定最小臨床意義變化值時(shí)只能起輔助作用[17,7]。也有一些學(xué)者探討了幾種方法結(jié)合制定MCID。如選擇多個(gè)錨計(jì)算其均值，也可見以計(jì)算分步法中不同指標(biāo)下的MCID值，再求其均值等方法。表2對已有方法的優(yōu)缺點(diǎn)及使用環(huán)境進(jìn)行了總結(jié)。

表2 常見MCID制定方法基本特征

通過上述總結(jié)，可以看出錨法與分布法作為廣泛使用的方法，不限研究的設(shè)計(jì)類型。分布法有好幾種指標(biāo)且易受樣本量的影響，不同的指標(biāo)又有不同的參數(shù)可選。本研究采用了一個(gè)實(shí)例(詳見實(shí)例分析中的表3)，探討以錨為參照，觀察分布法中各種方法對應(yīng)MCID的變化，結(jié)論為：當(dāng)找不到合適的效標(biāo)時(shí)，建議首選分布法中1.96SEM法或SRM=0.8時(shí)對應(yīng)的MCID，其次考慮ES(0.5)法。

實(shí)例分析

1.對象資料

本研究是對已有的研究數(shù)據(jù)為實(shí)例進(jìn)行分析。已有數(shù)據(jù)來源于自身配對的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者為研究對象，采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生命質(zhì)量量表QLICD-SLE(V2.0)、SF-36中條目(總的來講您的健康狀況是：1.非常好；2.很好；3.好；4.一般；5.差)為錨，對住院系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行三次調(diào)查，分別在患者入院當(dāng)天、入院第二天、干預(yù)后出院前一天。QLICD-SLE(V2.0)量表包含生理、心理、社會功能、疾病特征四個(gè)領(lǐng)域，共計(jì)47個(gè)條目。x0表示被調(diào)查者的基線評分(入院當(dāng)天)，x1表示被調(diào)查者干預(yù)后評分(出院前一天)，d為同一個(gè)患者兩次測量得分標(biāo)準(zhǔn)化后的差值。

2.結(jié)果

(1)基本情況

研究共計(jì)調(diào)查系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者143例；其中女性132例(92.3%)、男性11例(7.7%)；患者的年齡主要集中在30～40歲，約占40%；回收有效問卷102例(71.3%)。PROISCD-SLE V1.0量表的重測信度系數(shù)r為0.903，錨得分(第一次)與患者基線得分的相關(guān)系數(shù)0.43。由于d值為患者兩次問卷評分差值(X1-X0)，既有正值也有負(fù)值，其標(biāo)準(zhǔn)差是9.96，均數(shù)是1.16。調(diào)查對象中有70例患者在干預(yù)前后在錨條目的選項(xiàng)上的結(jié)果未發(fā)生變化，其對應(yīng)的量表得分差值的均值為0.36，標(biāo)準(zhǔn)差為8.32。被調(diào)查者第一次問卷評分的均數(shù)是67.6，標(biāo)準(zhǔn)差是13.27；第三次問卷評分的均數(shù)是68.8，標(biāo)準(zhǔn)差是12.67。

(2)MCID值

通過不同的方法得出的MCID值具體結(jié)果見表3。其中ES、SRM、RS均以0.2為小效應(yīng)，0.5為中等效應(yīng)，0.8為大效應(yīng)[18]?；阱^的MIC分布法MCID值對應(yīng)的敏感度0.63，特異度為0.66。通過比較分布法中不同指標(biāo)下MCID值與錨法對應(yīng)的MCID值，可看出SEM法中X=1.96時(shí)對應(yīng)的MCID值與SRM=0.8時(shí)最為接近。SEM法中X=1時(shí)的MCID(4.11)與ROC曲線法中的4.26最為接近。當(dāng)ES=0.5對應(yīng)的MCID值(6.63)與多元線性回歸(6.71)以及錨法(6.69)最為接近。

表3 不同方法的MCID值

討 論

根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)[19-32]在慢性病領(lǐng)域中，常選用傳統(tǒng)方法中的錨法、分布法制定MCID值。錨法中常見以SF-36、圣喬治呼吸問卷(SGRQ)等國際公認(rèn)的綜合量表為錨；也可見選用兩種錨，求其均值作為MCID。分布法是用統(tǒng)計(jì)學(xué)的指標(biāo)估計(jì)MCID值，常用于自身配對的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)或治療組和對照組在某一時(shí)間點(diǎn)或更多時(shí)間點(diǎn)的比較。也可見綜合錨法與分布法，取其最大值、最小值，最終以最大值與最小值和的均值作為MCID，以減小統(tǒng)計(jì)誤差[33-34]。2017年Angst等人將統(tǒng)計(jì)中P值得概念引入MCID計(jì)算中，得出ES、SRM更適用于配對設(shè)計(jì)資料，ES的取值在0.3～0.5之間，可用于MCID的粗略估計(jì)[8]。我國學(xué)者許清安等人[35]采用SPSS模擬的手段，分析了ES法、SEM法、RCI法的應(yīng)用條件并對其適用范圍提出了建議。本文通過自身配對的實(shí)例分析，發(fā)現(xiàn)錨法與1.96SEM法得出的MCID最為接近，建議當(dāng)找不到合適錨的情況下，首選1.96SEM法或SRM為0.8時(shí)對應(yīng)的MCID值，其次考慮ES(0.5)法。

近年來在方法學(xué)研究上，以研究最小臨床重要性改善值為主；基于錨的MIC分配法利用ROC曲線制定MCID相較于傳統(tǒng)的方法使其靈敏度、特異度可視化，而且具有較好的穩(wěn)定性[8]，適用范圍較廣；Turner等[36]通過一個(gè)實(shí)例表明，利用整個(gè)隊(duì)列的數(shù)據(jù)與ROC曲線制定MCID能有效提高M(jìn)CID準(zhǔn)確性。在縱向隊(duì)列研究中多元線性回歸模型能夠有效控制混雜因素對MCID的影響，并且能夠識別出對MCID影響最大的混雜因素[11]。響應(yīng)累積分布函數(shù)制定MCID作為一種新的方法已被學(xué)者對其理論概況進(jìn)行探討，但未見實(shí)例報(bào)道。

如今MCID如何體現(xiàn)出個(gè)體差異成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。2010年Henrica等人[37]提出ROC曲線法計(jì)算的MCID的95%可信區(qū)間等方法可用來量化其用于單個(gè)患者時(shí)的不確定性。2013年Linda等[38]提出以置信區(qū)間估計(jì)MCID的范圍時(shí)，如果置信區(qū)間跨入由MCID定義的臨床無差異區(qū)域，則無法建立治療方案對結(jié)果的影響(正面或負(fù)面)，不能只依靠值或95%CI計(jì)算MCID的取值范圍，必須結(jié)合臨床實(shí)際情況得出合理的結(jié)論。