王 娜（北京師范大學(xué)第二附屬中學(xué)西城實驗學(xué)校 北京 100120）

1 教學(xué)背景分析

本節(jié)課屬于校本課程，是人教版必修3《穩(wěn)態(tài)與環(huán)境》第2 章第4 節(jié)的知識延伸。免疫學(xué)的研究日新月異，在生活中的應(yīng)用也更加廣泛，不局限于教材中所提及的內(nèi)容。本節(jié)課結(jié)合科學(xué)研究前沿，探討免疫學(xué)的最新應(yīng)用。

學(xué)生已經(jīng)學(xué)習(xí)了細胞的癌變及免疫調(diào)節(jié)的基本知識，對癌癥和人體的免疫系統(tǒng)有基本的認識，但對信息的獲取及處理能力較弱，批判性思維能力需要不斷提高。本節(jié)課引導(dǎo)學(xué)生閱讀資料，利用所學(xué)知識讀懂2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，對諾貝爾獎研究成果進行討論，發(fā)現(xiàn)其在實踐應(yīng)用中存在的問題。課堂上鼓勵學(xué)生對相關(guān)社會問題進行討論并提出建議，增強學(xué)生的社會責(zé)任感。

2 教學(xué)目標

1）通過閱讀分析資料，培養(yǎng)學(xué)生學(xué)以致用的能力及分析實驗結(jié)果的科學(xué)探究能力。

2）通過對免疫療法及臨床事例的分析，培養(yǎng)學(xué)生的批判性科學(xué)思維。

3）通過對社會熱點問題的討論，增強學(xué)生的社會責(zé)任。

3 教學(xué)策略

本節(jié)課以問題串推進資料分析過程，設(shè)計了合作學(xué)習(xí)環(huán)節(jié)，引導(dǎo)學(xué)生積極主動學(xué)習(xí)。

4 教學(xué)過程

4.1 導(dǎo)入新課 教師提出問題串：①免疫系統(tǒng)的功能是什么？②免疫監(jiān)視的主要對象是什么？③免疫監(jiān)視功能缺陷會發(fā)生什么事情？學(xué)生回憶所學(xué)并回答問題，意識到免疫監(jiān)視功能缺陷會導(dǎo)致癌癥。

教師展示我國癌癥最新數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示平均每1 min 就有7 人被確診為癌癥。數(shù)據(jù)很驚人，但是癌癥不等于死亡。教師與學(xué)生討論癌癥的傳統(tǒng)治療方法及弊端，進而引出獲得諾貝爾獎的免疫療法。

4.2 理解基于PD-1／PD-L1 信號的免疫療法

4.2.1 PD-1 是什么？教師組織學(xué)生分組閱讀資料1 并回答問題。

資料1：PD-1 分子是1992年被日本科學(xué)家Honjo 等人在T 細胞表面首先發(fā)現(xiàn)的，早期研究主要認為此蛋白參與程序性細胞死亡。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1 除了在效應(yīng)T 細胞表面表達外，還在其他免疫細胞表面有所表達，例如參與抗原提呈的樹突狀細胞。PD-1 的配體分子主要為PD-L1 和PDL2。PD-L1 的分布更為廣泛，在正常人體淋巴組織中的白細胞和其他組織細胞表面有分布，如圖1所示。當(dāng)PD-1 與PD-L1 結(jié)合以后，效應(yīng)T 細胞發(fā)生凋亡，從而抑制效應(yīng)T 細胞介導(dǎo)的細胞免疫。

圖1 PD-1 與PD-L1 的關(guān)系

問題：

1）請解釋PD-1 和PD-L1 之間的關(guān)系。

2）PD-L1 與PD-1 結(jié)合后，會發(fā)生什么事情？

3）為什么機體會存在這種對免疫反應(yīng)的抑制作用？

通過對資料1 的分析討論，學(xué)生理解了PD-1表達于效應(yīng)T 細胞表面，其配體PD-L1 表達于正常組織細胞表面；當(dāng)PD-1 與PD-L1 結(jié)合后，會誘導(dǎo)效應(yīng)T 細胞等免疫細胞凋亡，避免免疫系統(tǒng)攻擊自身組織細胞，這種機制有助于實現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。

4.2.2 PD-1 和PD-L1 與癌癥有什么關(guān)系？

學(xué)生根據(jù)所學(xué)知識，推測PD-1 和PD-L1 與癌癥之間的關(guān)系。在此過程中，教師對學(xué)生的推測進行適當(dāng)引導(dǎo)和點評，但生物學(xué)屬于自然科學(xué)，得出結(jié)論是需要實驗證據(jù)的，因此讓學(xué)生閱讀資料2 和資料3。

資料2：2002年，美籍華裔科學(xué)家陳列平研究組發(fā)現(xiàn)，患有人頭頸部鱗狀細胞癌的病人中，有66%的病人癌細胞高表達了PD-L1（也稱為B7-H1）。除此之外，肺癌、肝癌和腎癌等多種癌癥中也存在PD－L1 高表達現(xiàn)象。

資料3：我國學(xué)者黃波教授課題組研究發(fā)現(xiàn)，有些癌細胞受淋巴因子（干擾素-γ）的影響，可將更多的代謝產(chǎn)物犬尿氨酸釋放到細胞外，作用于鄰近的效應(yīng)T 細胞，使之高表達PD-1。

通過對資料2 和資料3 的分析討論，學(xué)生意識到腫瘤細胞可以自身高表達PD-L1，偽裝成正常組織細胞，同時也可以使效應(yīng)T 細胞高表達PD-1，從而讓免疫系統(tǒng)認可這種偽裝，實現(xiàn)免疫逃逸。

4.2.3 如何基于PD-1 和PD-L1 治療癌癥？

教師提出問題：知己知彼，百戰(zhàn)不殆。既然知道了癌細胞存在這樣的逃逸機制，如何利用這種機制進行抗癌治療？學(xué)生根據(jù)所學(xué)提出治療方案，教師給予評價。在教師的引導(dǎo)下，學(xué)生可回答出用抗體封閉PD-1 或PD-L1，以阻礙癌細胞的免疫逃逸，進而達到治療癌癥的目的。這樣的方法是否有效？請學(xué)生閱讀資料4 中的實驗數(shù)據(jù)。

資料4：

圖2 PD-L1 抗體治療鱗狀細胞癌小鼠［2］

學(xué)生通過對資料4 的分析，發(fā)現(xiàn)在研究階段利用抗體阻礙PD-1 與PD-L1 之間的結(jié)合治療癌癥是有效的。教師提出問題：臨床效果如何？針對其他癌癥治療效果如何？請學(xué)生閱讀資料5。

資料5：PD-1 抗體Keytruda（K 藥）的一期臨床試驗中，針對晚期的非小細胞肺癌的有效率是18%，針對晚期轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤的有效率是28%，針對晚期腎癌的有效率是27%。在治療晚期肺癌過程中，PD-L1 抗體Atezolizumab（A 藥）和化療共同使用，與單獨使用化療相比，中位生存期由13.9 個月延長為18.6 個月，2年生存率由30%變?yōu)?9.6%。

臨床試驗結(jié)果表明，學(xué)生所提出的方案對于治療部分癌癥是有效的。

4.3 基于PD-1 的免疫療法在實踐中存在的問題 教師提出問題：長期以來，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被廣泛推崇和認可，媒體報道中針對PD-1和PD-L1 的抗癌藥與癌癥的交鋒也是連戰(zhàn)連捷，真的如此完美嗎？學(xué)生小組討論，此項研究成果在實踐中可能存在哪些問題。

教師與學(xué)生通過討論交流，共同總結(jié)出存在的問題：①免疫系統(tǒng)攻擊自身組織器官；②治療效果受限于腫瘤細胞表面PD-L1 的表達情況。以上僅是推測，事實是否如此？請學(xué)生閱讀資料6 和資料7。

資料6：樓XX，男，70 歲，2017年10月被診斷罹患肺癌，癌癥基因檢測結(jié)果表明，PD-L1 表達水平在90%～100%。2017年11月9日，注射了第1 針K 藥。10 min 后，病人感覺放松，隨之精神振奮，不適感基本消失。第2日病人又回到注射之前的狀況，并漸漸出現(xiàn)了猛烈咳嗽、心律不齊和頻發(fā)呼吸困難。在2 個多月內(nèi)，病人共接受了3 次Keytruda 治療，每次都是剛注射后感覺不錯，隨后病情急轉(zhuǎn)直下，最終出現(xiàn)了自身免疫性肺炎。

資料7：

表1 PD-1 抗體對非小細胞肺癌的客觀緩解率

表2 PD-L1 抗體對非小細胞肺癌的客觀緩解率

學(xué)生通過對資料的閱讀理解，證實推測是對的。正因為如此，本身有自身免疫病或者進行過器官移植的病人，應(yīng)謹慎使用此療法，并且病人在使用前最好進行PD-L1 表達水平檢測，以選擇最適治療方法。

4.4 討論高價創(chuàng)新性藥的社會問題 這些藥物的確會有副作用，但是這些副作用的發(fā)生概率并不是很高，程度也是有輕有重。對于晚期癌癥患者來說，這些新藥是活下去的希望。教師提示50 mg K 藥，價格在1.7 萬元左右。一般情況下，每3 周要注射大約200 mg 的K 藥。引導(dǎo)學(xué)生討論，如此高昂的定價合理嗎？

學(xué)生發(fā)表自己的觀點，部分學(xué)生會考慮藥物研發(fā)的成本問題，教師展示羅氏公司公布的新藥研發(fā)成本，即從1 個分子到1 種藥，需要7 000 874 h，6 587 次實驗，423 名研究員。學(xué)生意識到藥物昂貴是有原因的。面對這種情況，請學(xué)生提出建議，解決這種矛盾。

教師總結(jié)，解決這個矛盾的根本方法是科技的進步，如果學(xué)生對基礎(chǔ)研究感興趣，將來可以加入到相關(guān)的研究工作中，實現(xiàn)自己的社會價值。

4.5 課后作業(yè) 黑色素瘤的發(fā)病率并不算高，2015年我國的數(shù)據(jù)是每10 萬人中有8 例。不過與歐美主要分布在皮膚淺表的皮膚型不同，中國有約50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮膚的肢端型，更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。請以小組為單位進行文獻查閱或社會調(diào)查，為下圖補充對照組的數(shù)據(jù)，并回答你認為PD-1／PD-L1 的免疫療法對該癌癥是否有效？如果有效請簡述可能的原因。

圖3 患有肢端黑色素瘤病人使用PD-1 抗體治療的總體生存率［5］

5 教學(xué)反思

本節(jié)課所選內(nèi)容是社會熱點話題，貼近學(xué)生的生活，容易激發(fā)學(xué)生的興趣。同時，本節(jié)課的教學(xué)內(nèi)容易于培養(yǎng)學(xué)生的生物學(xué)核心素養(yǎng)。教學(xué)過程中，教師提出一系列問題，學(xué)生通過閱讀資料、合作學(xué)習(xí)，對相關(guān)問題進行探討。課堂上，學(xué)生的主體地位得以體現(xiàn)，學(xué)生可以充分調(diào)動所學(xué)知識理解免疫學(xué)研究前沿的成果，自主設(shè)計“癌癥治療方案”，發(fā)現(xiàn)2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎研究成果在實踐應(yīng)用中存在的問題，積極討論高價創(chuàng)新性藥引發(fā)的社會問題。在本節(jié)課上，學(xué)生是在真實情境下思考如何解決實際問題，并且可以體會到生物學(xué)科在實踐中的重要價值。