于璐 宋海燕

【摘要】全球超重及肥胖癥患者超過14億，在發(fā)達(dá)國家中該人群數(shù)量更是翻倍。自1980年以來，發(fā)展中國家超重及肥胖癥患者人數(shù)較此前增加了3倍。肥胖與許多疾病密切相關(guān)，包括糖尿病、腦卒中和某些類型的癌癥。研究表明肥胖患者每年醫(yī)療費(fèi)用比體型正常者多出約42%。控制肥胖已迫在眉睫。近年來，許多國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽是調(diào)節(jié)食欲的關(guān)鍵信號分子。該文將著重闡述神經(jīng)肽中的神經(jīng)肽Y/刺鼠相關(guān)蛋白與肥胖及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)肽;神經(jīng)肽Y/刺鼠相關(guān)蛋白;肥胖;2型糖尿病;動脈硬化性心血管疾病

【Abstract】More than 1.4 billion of people are classified as overweight and obese patients across the world， and the number of such patients has been doubled in developed countries. Since 1980， the number of overweight and obesity patients has been increased threefold in developing countries. Obesity is closely related to multiple diseases， such as diabetes mellitus， stroke and certain types of cancer. Previous research has demonstrated that the medical expanse of obese patients is approximately 42% more on that of their counterparts with normal weight. Control of obesity is an imminent task. Recently， many scholars at home and abroad have found that neuropeptide is a key signal molecule to regulate the appetite. In this article， the research progress on the correlation between neuropeptide Y /Agouti-related protein， obesity and related diseases was summarized.

【Key words】Neuropeptide;Neuropeptide Y /Agouti-related protein;Obesity;Type 2 diabetes mellitus;Atherosclerotic cardiovascular disease

神經(jīng)肽是一類通過神經(jīng)元調(diào)節(jié)分泌途徑釋放并作用于神經(jīng)基底的小蛋白物質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，肽已被證實(shí)是重要的信號分子，可以增加或降低食欲，現(xiàn)通過研究已知大腦內(nèi)神經(jīng)肽Y（NPY）/刺鼠相關(guān)蛋白（AgRP）神經(jīng)元產(chǎn)生的肽類物質(zhì)共同調(diào)控食欲和減少新陳代謝及能量的消耗。NPY在人體的中樞和外周神經(jīng)廣泛分布，具有明確的調(diào)控食欲的功能。AgRP是一種強(qiáng)效和長效的食欲刺激物質(zhì)。研究與食欲相關(guān)的生物活性物質(zhì)可以認(rèn)識肥胖及其相關(guān)疾病的病因，為治療找到新靶點(diǎn)。

一、NPY/AgRP的來源、分布及作用

1. NPY的來源及分布

NPY于1982 年由Tatemoto等首次從豬腦中分離出，其結(jié)構(gòu)與胰多肽、YY肽相似，N端為酪氨酸，C端為酪氨酰胺，每個分子含有5個氨基酸殘基。NPY是一種遍布全身的生物活性信息物質(zhì)，到目前為止，已經(jīng)鑒定出6種哺乳動物NPY受體亞型，即NPY-Y1 ～ 6受體，NPY通過結(jié)合其受體參與許多生理過程，包括皮層興奮性、應(yīng)激反應(yīng)、食物攝取、能量儲存、調(diào)節(jié)脂肪代謝、調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律、減低飲酒欲、調(diào)節(jié)與控制血壓。在自主系統(tǒng)中，NPY是一種強(qiáng)血管收縮劑，也會引起脂肪組織的生長[1]。在機(jī)體的中樞神經(jīng)中，NPY主要集中在下丘腦的弓狀核，也分布于大腦皮層、腦干和紋狀體[2-3]。在外周神經(jīng)中，NPY主要分布于交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎上腺髓質(zhì)[4-6]。外周組織呼吸、循環(huán)、消化和泌尿等系統(tǒng)均存在NPY。

2. AgRP的來源及分布

AgRP于1992年首次被發(fā)現(xiàn)，其由131個氨基酸組成，羧基端含有特征性的Cys結(jié)構(gòu)域。AgRP與Agouti蛋白具有25%的一致性，人和嚙齒動物AgRP分別由132和131個氨基酸組成，C端含有特征性的Cys結(jié)構(gòu)域[7]。AgRP主要表達(dá)于下丘腦和腎上腺組織，在睪丸、腎和肺中的表達(dá)較少。

3. NPY/AgRP對攝食行為的調(diào)節(jié)作用

在1984年，NPY就被證實(shí)具有增加食欲的作用。隨后發(fā)現(xiàn)了更多參與調(diào)節(jié)食欲的多肽，其中即包括了AgRP。當(dāng)下丘腦弓形核（ARC）內(nèi)NPY/AgRP神經(jīng)元受到刺激后不僅可以釋放NPY，與其受體結(jié)合調(diào)節(jié)攝食，而且可以通過釋放AgRP作用于室旁核內(nèi)MC3/4受體并拮抗阿黑皮素原（POMC）調(diào)節(jié)攝食行為[7]。相關(guān)研究表明，即使在能量充足的狀態(tài)下，激活小鼠的AgRP神經(jīng)元仍可刺激小鼠覓食，而且中樞NPY/AgRP給藥可顯著增加小鼠的覓食欲望、食物囤積和食物攝入量[8-9]。有小鼠研究表明，NPY能促進(jìn)快速但短暫的食物攝取行為，而AgRP以緩慢但長期的方式驅(qū)動小鼠覓食，在西伯利亞倉鼠中，這些攝食行為的時間離散性尤為明顯[10]。NPY增加了覓食欲望、食物囤積和食物攝入量，但這種增加性是短暫的，動物在注射NPY后24 h內(nèi)食欲恢復(fù)到基線水平[11]。NPY引起的快速且短暫的攝食欲望和消耗行為是通過離散NPY受體介導(dǎo)的。選擇性NPY-Y1受體激動劑能更強(qiáng)烈地促進(jìn)動物的食物囤積行為而非食物攝入量，而NPY-Y5受體激動劑能刺激動物食物攝取行為，但僅輕微驅(qū)使其進(jìn)行食物囤積[12]。相反， AgRP顯著增加動物的食物囤積量，遠(yuǎn)大于食物覓食欲望或食物攝入量，這種作用在動物注射AgRP后的第2 ～ 7日尤為明顯。上述研究為通過個體化調(diào)節(jié)攝食行為而控制肥胖及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展提供了理論依據(jù)。

二、NPY/AgRP與體質(zhì)量調(diào)節(jié)

體質(zhì)量受神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的雙重調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)控制饑餓感和食欲，影響能量消耗速率、調(diào)節(jié)與能量存儲有關(guān)激素的分泌，在脂肪代謝及體質(zhì)量調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。脂肪組織分為白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）兩大類，其中WAT參與能量儲存和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，BAT參與熱量的產(chǎn)生。過多的脂肪堆積將導(dǎo)致肥胖。肥胖的發(fā)生涉及過多的食物攝入和（或）能量消耗減少之間的復(fù)雜相互作用，在這方面，NPY/AgRP是機(jī)體能量代謝的重要調(diào)節(jié)因子，影響體質(zhì)量的發(fā)展。

ARC不僅與端腦、下丘腦、腦干中的其它核有廣泛的神經(jīng)聯(lián)系，而且還可接收外周激素和營養(yǎng)素的信號。這使得ARC成為整合內(nèi)外信號、食欲和機(jī)體能量平衡的控制中心。NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元在ARC區(qū)分布廣泛，NPY/AgRP神經(jīng)元可通過受體NPY-Y1或神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基酸丁酸刺激POMC，抑制POMC神經(jīng)元的食欲下降效應(yīng)。外周組織來源的胰島素和瘦素可抑制NPY的表達(dá)，導(dǎo)致食欲下降，但Ghrelin則相反。上述信號由NPY/AgRP和POMC神經(jīng)元產(chǎn)生，然后輸送到下丘腦室旁核、背內(nèi)側(cè)核和其它區(qū)域，以協(xié)調(diào)全身的攝食反應(yīng)和能量代謝。外周神經(jīng)中的NPY在促進(jìn)WAT儲存和減弱BAT的產(chǎn)熱作用方面也起關(guān)鍵作用。WAT分泌的NPY可與NPY-Y1和NPY-Y2受體相互作用，促進(jìn)腹壁血管生成和原WAT的增殖分化，最終導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。外國學(xué)者發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)小鼠下丘腦內(nèi)NPY 3周后其體質(zhì)量增加約75%[12]。NPY也可以抑制BAT區(qū)域的交感神經(jīng)活動，并降低能量消耗。

三、NPY/AgRP與2型糖尿病

2型糖尿病患者中約90%的病例表現(xiàn)為胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損。糖尿病前期的特點(diǎn)是高胰島素血癥、糖耐量受損以及胰島素抵抗，NPY參與了這些病理生理過程。胰島素和瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的靶點(diǎn)是ARC中的NPY神經(jīng)元[13]。在生理?xiàng)l件下，胰島素和瘦素水平的升高可能對下丘腦NPY神經(jīng)元產(chǎn)生負(fù)反饋?zhàn)饔貌⒁种破浠钚?。有報道稱，在2型糖尿病模型中下丘腦NPY顯著增加，這與糖尿病自主神經(jīng)病變、血管疾病、腎臟疾病和糖尿病眼病等并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)[14]。向腦室注射外源性NPY可刺激食欲，導(dǎo)致血糖升高，但并無增加外周血糖的消耗。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)敲除大鼠NPY-Y1、Y2、Y4受體可逆轉(zhuǎn)高胰島素血癥。其它研究表明，下丘腦NPY表達(dá)的增加可通過NPY-Y1受體和NPY-Y5受體分別誘導(dǎo)肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的胰島素抵抗[15]。NPY神經(jīng)元分布在胰腺，胰島細(xì)胞分泌NPY，有研究表明，注射大劑量的外源性NPY胰島細(xì)胞可以降低胰島素的分泌。敲除胰島細(xì)胞NPY基因后胰島素分泌增加，表明NPY可能局部抑制胰腺中胰島素的分泌，從而參與2型糖尿病的發(fā)病。

四、NPY/AgRP與動脈硬化性心血管疾病

在心血管系統(tǒng)中，NPY主要表達(dá)并存在于冠狀動脈、內(nèi)皮細(xì)胞和交感神經(jīng)支配的心肌細(xì)胞中，以及其它經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)如交感神經(jīng)去甲腎上腺素。其中內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁和血液之間的屏障，內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致脂質(zhì)、炎癥細(xì)胞、凝血物質(zhì)、血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管生成，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的形成。已有研究表明，NPY-Y1、Y2和Y5受體分布在內(nèi)皮細(xì)胞上，在病理?xiàng)l件下，NPY結(jié)合NPY-Y1受體發(fā)揮血管收縮作用，增強(qiáng)去甲腎上腺素的血管收縮功能，從而導(dǎo)致血壓升高、局部血管狹窄和痙攣，進(jìn)而造成內(nèi)皮細(xì)胞的退縮和不連續(xù)。此外，NPY與NPY-Y1受體的結(jié)合會促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂，在血管內(nèi)膜增厚過程中起關(guān)鍵作用。動脈粥樣硬化斑塊中泡沫細(xì)胞的形成和斑塊的慢性炎癥是動脈粥樣硬化形成的主要環(huán)節(jié)，研究顯示，NPY在動脈粥樣硬化斑塊中的表達(dá)水平顯著增加，大量巨噬細(xì)胞易于聚集成泡沫細(xì)胞，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，NPY-Y1、Y2和Y5受體參與了這一過程。在動脈粥樣硬化形成過程中，血管平滑肌細(xì)胞的病理生理變化極為重要，NPY在各方面影響血管平滑肌細(xì)胞，NPY可增加血管平滑肌細(xì)胞胞質(zhì)中鈣離子的濃度，激活蛋白激酶C，促進(jìn)有絲分裂，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化。

五、展 望

最近的小樣本研究表明，血漿NPY/AgRP的濃度與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和缺血性卒中相關(guān)。糖尿病與肥胖人群、高膽固醇血癥、高血壓病患者血漿的NPY/AgRP濃度明顯高于正常人群，NPY/AgRP基因的多態(tài)性決定了NPY/AgRP表達(dá)水平的高低，也影響了相關(guān)疾病的發(fā)病率。NPY/AgRP有可能成為上述疾病治療的新靶點(diǎn)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2018-11-10）

（本文編輯：洪悅民）