栗媛 張麗華 李小威 蔣友旭 牛少輝 潘壯 許慧艷

【摘要】目的 探討在老年射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者中性別、BMI與甲狀腺激素的相關(guān)性。方法 選取398例老年患者，其中HFpEF組200例、對(duì)照組（無心力衰竭）198例，記錄并比較對(duì)照組與HFpEF組一般資料、甲狀腺激素（FT3、FT4、TSH）、腦鈉肽前體水平并進(jìn)行相關(guān)性分析。將HFpEF組分為女性肥胖組、女性非肥胖組、男性肥胖組、男性非肥胖組，分別比較各組甲狀腺激素（FT3、FT4、TSH）水平并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 與對(duì)照組相比，HFpEF組FT3降低（t=-14.251，P < 0.05）、TSH升高（t=8.650，P < 0.05），F(xiàn)T4無明顯差別（t=0.282，P > 0.05），且腦鈉肽前體與FT3呈負(fù)相關(guān)（r=-0.518，P < 0.05），與TSH呈正相關(guān)（r=0.381，P < 0.05）;HFpEF組中女性患者FT3、TSH在肥胖組與非肥胖組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.510，P < 0.05;t=-2.948，P < 0.05），且BMI 與TSH呈正相關(guān)（r=0.606，P < 0.01），與FT3呈負(fù)相關(guān)（r= -0.641，P < 0.01），F(xiàn)T4在組間無相關(guān)性（|r|<0.3，P > 0.05）;男性中，TSH在肥胖組與非肥胖組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-6.847，P < 0.05），但BMI與FT3、FT4、TSH均無明顯相關(guān)性（|r|均<0.3，P均> 0.05）。結(jié)論 女性與肥胖是導(dǎo)致老年HFpEF發(fā)生的危險(xiǎn)因素，可能與FT3、TSH的變化有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】老年人;射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭;性別;體質(zhì)量;甲狀腺激素

【Abstract】Objective To investigate the correlation between gender， body mass index （BMI） and thyroid hormone in elderly patients diagnosed with heart failure with preserved ejection fraction （HFpEF）. Methods A total of 398 patients（≥65 years old） admitted to the Department of Cardiology and Geriatric Ward of the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2017 to March 2018 were enrolled and were divided into the HFpEF group （n=200） and control group （without heart failure， n=198）. The general data， the levels of thyroid hormones （FT3， FT4 and TSH） and NT-proBNP were recorded and statistically compared between the HFpEF and control groups. Correlation analysis was carried out. HFpEF patients were further divided into four subgroups including the female obesity， female non-obesity， male obesity and male non-obesity groups. The thyroid hormone levels （FT3， FT4 and TSH） were statistically compared among four subgroups. Correlation analysis was performed.? Results Compared with the control group， the FT3 level was significantly decreased （t = -14.251， P < 0.05）， the TSH level was considerably increased （t = 8.650， P < 0.05） and the FT4 level did not significantly differ （t = 0.282， P > 0.05） in the HFpEF group. NT-proBNP was negatively correlated with FT3 （r = -0.518， P < 0.05）， whereas positively correlated with TSH （r = 0.381， P < 0.05）. In the HFpEF group， the FT3 and TSH levels significantly differed between the female obesity and non-obesity subgroups （t = 9.510， P < 0.05;t = -2.948， P < 0.05）. BMI was positively correlated with TSH （r = 0.606， P < 0.01）， whereas negatively correlated with FT3 （r = -0.641， P < 0. 01）. No significant correlation was observed between BMI and FT4 in each group （|r| < 0.3， P > 0.05）. The TSH level significantly differed between the male obesity and non-obesity subgroups （t = -6.847， P < 0.05）， but there was no significant correlation between BMI and FT3， FT4 and TSH （all |r| < 0.3， all P > 0.05）.? Conclusions Female and obesity are risk factors for the incidence of HFpEF in the elderly patients， which are probably associated with changes in the FT3 and TSH levels.

【Key words】Elderly;Heart failure with preserved ejection fraction;Gender;Body mass index;Thyroid hormone

心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段。在心力衰竭人群中，有近半數(shù)心力衰竭患者的LVEF是大于或等于50%的，而這類心力衰竭被定義為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）[1]。近些年來，射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（HFrEF）發(fā)病率呈下降的趨勢(shì)，但HFpEF的發(fā)病率卻在逐漸上升，特別以老年女性、肥胖患者為主，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且無特殊治療方法，多以經(jīng)驗(yàn)治療為主，所以預(yù)后不比HFrEF患者好，甚至猝死風(fēng)險(xiǎn)更大，給社會(huì)及個(gè)人帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。既往有研究表明甲狀腺激素對(duì)心臟舒張功能有影響，而心臟舒張功能障礙為HFpEF的主要特點(diǎn)及診斷依據(jù)，甲狀腺激素減少可導(dǎo)致心肌重構(gòu)加重且惡化，從而促進(jìn) HFpEF的發(fā)生與發(fā)展，同時(shí)性別、體質(zhì)量的變化也影響甲狀腺激素的水平[2]。因此推測(cè)老年女性、肥胖患者易發(fā)生HFpEF可能與甲狀腺激素的變化有關(guān)，但目前這方面的研究卻很少。本研究就性別、肥胖及甲狀腺激素與老年HFpEF的相關(guān)性進(jìn)行探討。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月至2018年3月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科及老年病房住院的老年患者為研究對(duì)象。經(jīng)篩選共398例患者納入研究，其中 HFpEF 組患者200 例，對(duì)照組患者198例（同期因其他疾病住院，無心力衰竭癥狀及體征）。根據(jù)BMI（中國(guó)參考標(biāo)準(zhǔn)：BMI≥28 kg/m2定義為肥胖）將HFpEF組分為女性肥胖組（61例）、女性非肥胖組（63例）、男性肥胖組（42例）和男性非肥胖組（34例）。所有入選患者均知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①HFpEF診斷根據(jù)2016年歐洲心臟病協(xié)會(huì)急慢性心力衰竭診療指南：a.具有心力衰竭癥狀和（或）體征;b.左心室收縮功能正常：LVEF≥50%;c.腦鈉肽前體水平>125 pg/ml;d.存在心臟結(jié)構(gòu)和功能受損的客觀證據(jù)：左心房擴(kuò)大和左心室肥厚，但左心室不大，舒張功能不全[經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖測(cè)定各房室內(nèi)徑、左室壁厚度、二尖瓣舒張?jiān)缙谘鞣逯邓俣龋‥）、舒張晚期血流峰值速度（A）及比值（E/A）、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度（e）及 E/e比值等對(duì)左室舒張功能不全進(jìn)行診斷]，NYHA心功能分級(jí)Ⅱ ～ Ⅳ級(jí)[3-4]。②年齡≥65 歲;③近3個(gè)月內(nèi)未接受抗炎、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：瓣膜性心臟病、限制性心肌病、AMI、心肌炎、心包疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、甲狀腺疾病以及服用影響甲狀腺功能藥物者。

二、方 法

所有入選本研究的患者于入院后記錄其年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙情況、合并高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⑻悄虿?、心房顫動(dòng)及服用心血管疾病藥物等一般資料;經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢測(cè)心臟各項(xiàng)指數(shù);次日晨起空腹抽取靜脈血標(biāo)本，應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清中甲狀腺激素（FT3、FT4、TSH）水平，應(yīng)用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法測(cè)定腦鈉肽前體水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，各危險(xiǎn)因素與HFpEF發(fā)生的相關(guān)性采用多因素Logistic回歸分析。相關(guān)關(guān)系的判定 |r|≥0.95為顯著性相關(guān);0.8≤|r| < 0.95為高度相關(guān);0.5≤|r|<0.8為中度相關(guān);0.3≤|r| < 0.5為低度相關(guān);|r| < 0.3為關(guān)系極弱，認(rèn)為不相關(guān);r = 0為無線性相關(guān)。P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、HFpEF組與對(duì)照組一般資料比較

2組患者年齡、LVEF、吸煙情況、服用心血管疾病藥物情況、合并高血壓病、糖尿病的比率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 > 0.05），HFpEF組患者中女性比例、合并冠心病、心房顫動(dòng)及BMI高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均 < 0.05），見表1。

二、HFpEF組與對(duì)照組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較，HFpEF組患者FT3降低，TSH升高，lg腦鈉肽前體升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），Pearson相關(guān)分析顯示lg腦鈉肽前體與FT3呈中度負(fù)相關(guān)（r = -0.518，P < 0.001），與TSH呈低度正相關(guān)（r = 0.381，P < 0.001），2組FT4水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表2。

以是否發(fā)生HFpEF為因變量，以年齡、性別、BMI、吸煙、高血壓病、糖尿病、冠心病、心房顫動(dòng)等因素為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示性別、BMI、心房顫動(dòng)、冠心病均是發(fā)生HFpEF的危險(xiǎn)因素（P < 0.05），見表3。

三、以性別和BMI對(duì)HFpEF組患者進(jìn)行分層比較

在女性中，F(xiàn)T3、TSH水平在肥胖組與非肥胖組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均< 0.05），且BMI 與FT3呈中度負(fù)相關(guān)（r = -0.641， P < 0. 001），BMI 與TSH呈中度正相關(guān)（r = 0.606， P < 0. 001），F(xiàn)T4在組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;在男性中，TSH在肥胖組與非肥胖組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），F(xiàn)T3、FT4在組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），且BMI與FT3、FT4、TSH均無關(guān)（P均> 0.05），見表4、5。

討論

心力衰竭屬于心臟“癌癥”，是大多數(shù)心血管疾病的晚期表現(xiàn)，多年來心力衰竭的治療沒有很大的進(jìn)展，尤其是藥物治療，許多大型臨床試驗(yàn)均以“陰性結(jié)果”結(jié)束。HFpEF指的是一組具有典型心力衰竭癥狀與體征且LVEF正常，主要以心臟舒張功能障礙、順應(yīng)性減退、僵硬度增高為特征的疾病。HFpEF因其涵蓋人群的特異性及病理生理機(jī)制的多樣性及復(fù)雜性，目前仍沒有公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使其不管是藥物治療還是器械治療方面均缺少確切有效改善臨床預(yù)后的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，現(xiàn)多以對(duì)癥治療為主。有研究顯示，HFpEF已成為心力衰竭病死率的首要原因[5-6]。HFpEF患者以女性和老年人為主，國(guó)外有專家分析了超過兩萬(wàn)名的老年心力衰竭患者，在HFpEF患者中，超過79%為女性，且常合并肥胖、高血壓病、冠心病、糖尿病等。隨著老齡化社會(huì)的快速進(jìn)展，HFpEF患者越來越多，嚴(yán)重阻礙人們生活質(zhì)量的提高，因此對(duì)HFpEF發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制的研究變得越來越重要。

目前認(rèn)為HFpEF的發(fā)生主要是由于心肌病理性重構(gòu)引起左心室順應(yīng)性降低和舒張期主動(dòng)松弛能力受損而導(dǎo)致左心室舒張功能障礙、心搏量減少，從而發(fā)生心力衰竭[7]?，F(xiàn)國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)女性比男性更容易發(fā)生HFpEF[8]。其原因可能包括：①男性與女性心臟結(jié)構(gòu)的差別，隨著年齡的增加，女性的左心室舒張期彈性和血管僵硬度的增加較男性更加明顯，而血管僵硬度增加被認(rèn)為是HFpEF發(fā)生的一個(gè)主要危險(xiǎn)因素，因此，女性較男性更易患HFpEF;②男性與女性后負(fù)荷增加的反應(yīng)性變化及敏感程度不同，女性心肌肥厚多表現(xiàn)為向心性肥厚，左室腔體積減小，男性心肌肥厚多表現(xiàn)為離心性肥厚，左心室腔增大，且對(duì)于后負(fù)荷的變化，女性心室肥厚的速度和恢復(fù)的程度都高于男性，因此女性心肌對(duì)于壓力的變化較男性更敏感;③雌激素，據(jù)報(bào)道女性HFpEF在絕經(jīng)后的發(fā)病率上升明顯，提示雌激素的減少與女性HFpEF發(fā)生有重要關(guān)系，許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都表明雌激素缺乏與左心室舒張功能相關(guān)，使用雌激素替代治療可使心臟搏出量增加，改善心肌收縮力[9]。同時(shí)肥胖是心血管疾病、糖尿病、腫瘤等多種疾病的危險(xiǎn)因素，可以使HFpEF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，從本研究可發(fā)現(xiàn)HFpEF組女性患者明顯多于男性患者，且BMI在2組間存在明顯差異，進(jìn)一步證實(shí)了以上觀點(diǎn)。

既往研究表明心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中伴有神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常變化，其中甲狀腺激素發(fā)揮重要的作用，曾有多篇文獻(xiàn)提及血漿FT3具有心臟保護(hù)作用，甲狀腺功能減退使心肌、血管的重塑發(fā)生改變，導(dǎo)致心力衰竭[10]。而對(duì)于TSH的作用，多年來許多學(xué)者都持保留態(tài)度，但也有研究發(fā)現(xiàn)血漿TSH水平異常也可能與心力衰竭的發(fā)生有重要關(guān)系，且有部分學(xué)者認(rèn)為TSH是臨床結(jié)局的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。本研究發(fā)現(xiàn)FT3、TSH值在HFpEF組與對(duì)照組均有顯著差異，且FT3水平與腦鈉肽前體呈負(fù)相關(guān)，TSH水平與腦鈉肽前體呈正相關(guān)，表明FT3、TSH均與HFpEF的發(fā)生相關(guān)，且隨著心力衰竭程度的加重，可伴有FT3的降低、TSH的增加，故臨床工作中檢測(cè)HFpEF患者血清中的FT3、TSH對(duì)了解患者的病情，給予相關(guān)治療指導(dǎo)有重要意義。

肥胖發(fā)生的主要原因是能量代謝失衡，而甲狀腺激素可增加基礎(chǔ)代謝率，因此甲狀腺功能降低，可降低機(jī)體代謝，甚至甲狀腺激素（FT3、FT4）正常也可能導(dǎo)致肥胖，其中可能是因?yàn)門SH的作用。相關(guān)文獻(xiàn)曾有報(bào)道，在女性肥胖人群中有明顯的FT3及TSH的改變[12-13]。目前性別差異在心力衰竭的研究過程中開始逐漸被重視，在不遠(yuǎn)的將來必定會(huì)有更多的研究成果出現(xiàn)，更好的服務(wù)于不同的人群;同時(shí)肥胖正在全球流行，因其與甲狀腺激素、心力衰竭之間的關(guān)系，可使更多人關(guān)注肥胖與心力衰竭的相互影響， 了解兩者的關(guān)系，為控制體質(zhì)量提供理論依據(jù)，不僅可以早期預(yù)防，也可以開拓新的治療方法。本研究為單中心研究，樣本量不多，會(huì)存在偏倚的可能性，為進(jìn)一步探討其中的關(guān)系，可能還需要更多中心參加、更大樣本的研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在HFpEF中，女性患者FT3、TSH值在肥胖組與非肥胖組間均有明顯差異，且與BMI具有相關(guān)性，而FT3與TSH又證實(shí)與HFpEF的發(fā)生有關(guān)，可推測(cè)女性患者易發(fā)生HFpEF的原因還可能與甲狀腺激素的變化（FT3降低、TSH增高）有關(guān)，且與肥胖具有相關(guān)性。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Bui AL， Horwich TB， Fonarow GC. Epidemiology and risk profile of heart failure. Nat Rev Cardiol，2011，8（1）：30-41.

[2] 張侃，孫穎，黃櫻碩，白麗，王宇朋，邢云利，黃蔚.老年射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者血清甲狀腺激素水平變化及其意義.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（15）：1480-1483.

[3] Yancy CW， Jessup M， Bozkurt B， Butler J， Casey DE Jr， Drazner MH， Fonarow GC， Geraci SA， Horwich T， Januzzi JL， Johnson MR， Kasper EK， Levy WC， Masoudi FA， McBride PE， McMurray JJ， Mitchell JE， Peterson PN， Riegel B， Sam F， Stevenson LW， Tang WH， Tsai EJ， Wilkoff BL; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol，2013，62（16）：e147-e239.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014. 中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

[5] Shah SJ， Heitner JF， Sweitzer NK， Anand IS， Kim HY， Harty B， Boineau R， Clausell N， Desai AS， Diaz R， Fleg JL， Gordeev I， Lewis EF， Markov V， OMeara E， Kobulia B， Shaburishvili T， Solomon SD， Pitt B， Pfeffer MA， Li R. Baseline characteristics of patients in the treatment of preserved cardiac function heart failure with an aldosterone antagonist trial. Circ Heart Fail，2013，6（2）：184-192.

[6] 梁景強(qiáng)，梁橋安，李財(cái)潤(rùn).曲美他嗪對(duì)舒張性心力衰竭患者血管內(nèi)皮功能及血漿腦鈉肽水平的影響. 新醫(yī)學(xué)，2011，42（6）：386-388.

[7] 王潔妤，華琦.左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭研究進(jìn)展.中華老年心腦血管病雜志，2016，18（7）：766-769.

[8] Lee DS， Gona P， Vasan RS， Larson MG， Benjamin EJ， Wang TJ， Tu JV， Levy D. Relation of disease pathogenesis and risk factors to heart failure with preserved or reduced ejection fraction： insights from the framingham heart study of national heart，lung，and blood institute. Circulation，2009，119（24）：3070-3077.

[9] 曾桂芳，劉彥杉，郭瑩.女性射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭臨床特點(diǎn)及診斷.中國(guó)醫(yī)師雜志，2018，20（1）：155-158.

[10] Martinez F. Thyroid hormones and heart failure. Heart Fail Rev， 2016， 21（4）：361-364.

[11] 劉冰.促甲狀腺激素對(duì)心力衰竭患者預(yù)后的影響.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2016，22（27）：21-22.

[12] Westerink J， van der Graaf Y， Faber DR， Visseren FL; SMART study group. The relation between thyroid-stimulating hormone and measures of adiposity in patients with manifest vascular disease. Eur J Clin Invest，2011， 41（2）：159-166.

[13] Radetti G， Kleon W， Buzi F， Crivellaro C， Pappalardo L， di Iorgi N， Maghnie M. Thyroid function and structure are affected in childhood obesity. J Clin Endocrinol Metab，2008，93（12）：4749-4754.

（收稿日期：2018-12-10）

（本文編輯：楊江瑜）