李三妮，張古英

(河北省兒童醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050031)

麻疹是由麻疹病毒引起的急性呼吸道傳染病，傳染性極強(qiáng)，多見于嬰幼兒，易并發(fā)肺炎而危及患兒生命。麻疹疫苗在我國普種后，其發(fā)病率下降了95%，嚴(yán)重并發(fā)癥亦隨之減少。近年來，麻疹流行的疫情發(fā)生了一定的變化，隨著人口流動(dòng)的增加，麻疹發(fā)病又有增加趨勢。我院是一所三級甲等兒童專科醫(yī)院，近幾年收治的麻疹患兒有所上升，且以3歲以下的嬰幼兒為主。麻疹并發(fā)肺炎是麻疹患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥[1]，并為麻疹主要死亡因素[2]。麻疹病毒可直接感染T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞，抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和自然殺傷細(xì)胞(NK)活性，降低淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和抗體合成能力，導(dǎo)致患者免疫功能下降[3]。因此，治療過程中應(yīng)以提高患兒機(jī)體免疫力、抑制病毒繁殖以及抗炎為主。已有研究報(bào)道[4-5]應(yīng)用調(diào)節(jié)免疫力的藥物對于疾病的恢復(fù)及治愈有很好的輔助作用。胸腺五肽為免疫調(diào)節(jié)藥物，對人體免疫力具有雙向調(diào)節(jié)的作用，其在影響嬰幼兒免疫力、反復(fù)上呼吸道感染方面的應(yīng)用已有報(bào)道[6-7]，但對于調(diào)節(jié)麻疹患兒免疫力的臨床應(yīng)用報(bào)道極少見。本文對胸腺五肽在麻疹疾病的應(yīng)用進(jìn)行研究如下。

1 資料與方法

1.1 資料 入選病例：2014年1月～2017年12月入住我院感染消化病區(qū)的確診為麻疹感染患兒，共98例，患兒臨床診斷符合《中華人民共和國傳染病防治法》和《中華人民共和國傳染病防治法實(shí)施辦法》標(biāo)準(zhǔn)。所有患兒均為首次發(fā)病，起病1～3 d就診，且無合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。剔除自動(dòng)放棄治療、數(shù)據(jù)不完整病例。入選病例的治療方案充分告知患兒監(jiān)護(hù)人，并簽訂“知情同意書”，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)規(guī)定。按照入院順序，分入不同的試驗(yàn)組。合格病例中，男53例，女45例，年齡在2月～3歲5月之間，發(fā)病年齡≤1歲者80例，1～3歲者15例，≥3歲者3例。平均年齡為(10.1±7.1)月。實(shí)驗(yàn)設(shè)對照組1組(20例)；試驗(yàn)組4組，試驗(yàn)組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ病例數(shù)分別為20、20、20、18例。兩患兒性別、年齡、病情嚴(yán)重程度等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 對照組：患兒在入院確診后進(jìn)行常規(guī)的抗病毒治療(抗病毒藥物為注射用重組人干擾素α-1b，粉針劑，北京三元基因工程有限公司生產(chǎn)，商品名：運(yùn)德素，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S19990033，規(guī)格：10 μg/支，10 μg·d-1，霧化給藥，療程5～10 d)，抗感染治療及一般對癥治療。試驗(yàn)組：在對照組治療基礎(chǔ)上加用胸腺五肽注射液(北京世橋生物制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：1 mL：1 mg/支，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20061225)1 mg+50 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈慢速單獨(dú)滴注，qd，療程7～10 d[6]。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 細(xì)胞免疫力檢查 對照組入院后、試驗(yàn)組在注射胸腺五肽后12 h(試驗(yàn)組Ⅰ)、24 h(試驗(yàn)組Ⅱ)、48 h(試驗(yàn)組Ⅲ)、72 h(試驗(yàn)組Ⅳ)抽取患兒肘靜脈血1～2 mL，EDTA作為抗凝劑抗凝。采用美國BD公司的FACS Calibur 流式細(xì)胞儀檢測，并用Simulset軟件自動(dòng)分析得出結(jié)果，分別得出總T細(xì)胞(CD3+)、輔助性T細(xì)胞(CD4+)、抑制性T細(xì)胞(CD8+)、雙陽性T細(xì)胞，雙陰性T細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)，以及CD4+/CD8+細(xì)胞的比值，總B細(xì)胞(CD19+)計(jì)數(shù)，自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)計(jì)數(shù)，分析細(xì)胞免疫的改變。

本試驗(yàn)室淋巴細(xì)胞亞群的正常值范圍為CD3+：60%～82%，CD4+：35%～58%，CD8+：20%～35%，CD4+/CD8+：0.7～2.5，雙陽性T細(xì)胞0～2.0%，雙陰性T細(xì)胞0～6.7%，CD19+：5%～18%，NK：4%～18%。

1.3.2 臨床療效觀察 比較對照組、試驗(yàn)組的CD3+、CD4+、CD8+、CD19+及NK細(xì)胞異常率的差異；觀察試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ組與對照組之間的皮疹消退時(shí)間、體溫異常時(shí)間、并發(fā)癥數(shù)目及住院天數(shù)之間的差異。

2 結(jié)果

2.1 總T細(xì)胞計(jì)數(shù)、輔助性T細(xì)胞計(jì)數(shù)、雙陰性T細(xì)胞試驗(yàn)組與對照組相比有增高趨勢，CD4+/CD8+比值、總B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、雙陽性T細(xì)胞有下降的趨勢，但試驗(yàn)組與對照組之間數(shù)據(jù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。具體結(jié)果見表1。

2.2 試驗(yàn)組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+及NK細(xì)胞等各項(xiàng)細(xì)胞計(jì)數(shù)或比值超出正常值范圍的比率有降低的趨勢，具體數(shù)值見表2。

2.3 臨床療效 與對照組相比，試驗(yàn)組在并發(fā)癥數(shù)目及平均住院天數(shù)上均有低于對照組的組別，且差異顯著，P<0.05；在皮疹消退天數(shù)上試驗(yàn)組均低于對照組，但差異不顯著，P>0.05。在退熱時(shí)間上組間差異較大，具體數(shù)值見表3。

表1 試驗(yàn)組與對照組的CD3+、CD4+、CD8+、CD19+及自然殺傷細(xì)胞的比較

表2 各組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD19+及NK細(xì)胞等的異常率

4 討論

CD3+細(xì)胞是鑒定T 細(xì)胞的重要標(biāo)記，反映了全部T 淋巴細(xì)胞的活化比例[9-11]。CD4+、CD8+是區(qū)分成熟T 細(xì)胞亞群的主要表面標(biāo)志。CD4+/CD8+是1對相互制約的細(xì)胞，機(jī)體中各種免疫細(xì)胞之間相互協(xié)作、相互制約，既可以清除機(jī)體異物抗原，還可以保護(hù)機(jī)體組織不受損傷。正常情況下，T 淋巴細(xì)胞及其亞群數(shù)目在周圍組織中相對穩(wěn)定[12]，CD4+/CD8+的比值是反映機(jī)體免疫狀況的主要指標(biāo)，用以監(jiān)測機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，其值改變說明機(jī)體免疫功能發(fā)生了紊亂。儲矗等[13-15]研究發(fā)現(xiàn)，在甲型H1N1、手足口病、乙型流感病毒等病毒感染時(shí)，CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞明顯受抑。本實(shí)驗(yàn)在對照組實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中也有明顯的降低比例，本研究在對照組中總T細(xì)胞數(shù)有40%超出正常值，CD4+異常率為60%，CD8+異常率為70%，CD4+/CD8+比值異常率為35%。總B細(xì)胞異常率為70%，自然殺傷細(xì)胞異常率為25%，且總T細(xì)胞、CD4+平均數(shù)值低于正常值范圍下限。說明在麻疹病毒感染時(shí)，患兒的免疫功能受到抑制。本研究試驗(yàn)組患兒CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞計(jì)數(shù)較正常對照組均明顯上升，并在正常值范圍之內(nèi)，但CD4+/CD8+比例呈相應(yīng)的下降趨勢，提示應(yīng)用胸腺五肽后機(jī)體的免疫功能有所增強(qiáng)。

表3 兩組臨床療效比較

注：與對照組比較，☆P>0.05，*P<0.05，**P<0.01

在淋巴細(xì)胞的分化增殖異常時(shí)，CD4、CD8雙陽性或雙陰性細(xì)胞的數(shù)量和百分比會有相應(yīng)的升高和降低。本試驗(yàn)結(jié)果也證明了這一點(diǎn)，雙陰性T細(xì)胞略微升高，雙陽性T細(xì)胞呈降低的趨勢，但差異不大。

總B淋巴細(xì)胞作為人體的主要體液免疫細(xì)胞[16]，丁瑩等[15]的研究結(jié)果顯示，患兒外周血總B淋巴細(xì)胞百分比明顯高于對照組，這說明乙型流感病毒感染后患兒B淋巴細(xì)胞處于激活狀態(tài)，體液免疫在乙型流感病毒感染的病程中起到關(guān)鍵作用，B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的抗體能對乙型流感病毒進(jìn)行反應(yīng)加以殺滅。本試驗(yàn)結(jié)果也顯示對照組及試驗(yàn)組總B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于正常范圍，試驗(yàn)組Ⅱ、Ⅲ與對照組相比有顯著的減少，但仍高于正常值范圍?？侭淋巴細(xì)胞數(shù)量的顯著升高，說明B 淋巴細(xì)胞活化增殖增多，體液免疫反應(yīng)增強(qiáng)。

治療后，麻疹患兒的CD3+、CD4+水平在數(shù)值上表現(xiàn)出顯著的升高，但其他數(shù)據(jù)變化不顯著，同時(shí)在用藥后對于促進(jìn)機(jī)體的異常指標(biāo)趨于正常值范圍有很明顯的作用，在總B細(xì)胞及NK細(xì)胞也有比較明顯的表現(xiàn)。胸腺五肽對于機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)目前大多數(shù)研究側(cè)重在長時(shí)間比如10 d、20 d，甚至是數(shù)月的研究，對于短時(shí)間內(nèi)對總T淋巴細(xì)胞的影響研究較少。本研究表明，在72 h內(nèi)胸腺五肽對于總淋巴細(xì)胞總數(shù)量及亞群有影響，但總體顯著性不明顯；對于總B細(xì)胞及NK細(xì)胞數(shù)量影響不顯著，但隨著時(shí)間的推移，對于促進(jìn)異常指標(biāo)的恢復(fù)有很好的作用，表明胸腺五肽對于麻疹患兒的免疫功能仍有良好的調(diào)節(jié)功能，但在短時(shí)間內(nèi)作用仍有限，臨床上不宜短時(shí)間內(nèi)隨意停藥。應(yīng)用胸腺五肽組在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間患兒沒有出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，患兒對胸腺五肽的耐受性較好。對減少患兒的并發(fā)癥數(shù)目、縮短住院天數(shù)有很好的積極作用。但本研究也存在一定的缺陷，此次采用的是單中心研究，收集的樣本量較小，結(jié)果可能會存在一定的偏差，有待于今后開展更大規(guī)模的、多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行研究，以期獲得更加全面、更科學(xué)的證據(jù)，合理指導(dǎo)麻疹病毒感染患兒的藥物治療。