□ 何仁 HE Ren 徐珊珊 XU Shan-shan 陳賽貞 CHEN Sai-zhen 章華萍 ZHANG Hua-ping 張春玲 ZHANG Chun-ling

Objective To evaluate the effect of clinical pharmacist intervention on the rational clinical use of carbapenems. Methods A retrospective analysis was conducted on 1020 medical records of carbapenem use before intervention (control group) from January to December 2016 and 540 medical records of carbapenem use after launching intervention (intervention group) from January to December 2017. The indications of drug use, dosage and frequency,solvent selection, course of treatment and compatibility rationality of the two groups were compared. Results After the intervention of clinical pharmacists,the amount of carbapenems use and the amount of money obviously decreased (p＜0.05). The rational indication rate increased significantly, and the course of treatment shortened obviously (p＜0.05). There were significant differences in dose and frequency, solvent selection and compatibility rationality before and after intervention (p＜0.05). Conclusion The intervention of clinical pharmacist on carbapenem rational use was effective and feasible, and can significantly improve the rationality of carbapenem use.

碳青霉烯類藥物屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、安全性高和對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定等特點(diǎn)，是治療危重感染或初始抗菌藥物治療失敗的復(fù)雜感染的常用抗菌藥物之一[1-2]。近年來(lái)，隨著碳青霉烯類藥物的大量使用，腸桿菌科細(xì)菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌對(duì)該類藥物的耐藥性迅速上升，使得臨床抗感染治療面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[3-5]。根據(jù)衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[6]及《國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕10號(hào)文件》針對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的使用要求，臨床藥師通過(guò)采取措施對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物應(yīng)用進(jìn)行干預(yù)，取得理想的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.樣本資料。選取我院2016年1月至12月所有使用碳青霉烯類抗菌藥物的出院病歷1020份，作為對(duì)照組，調(diào)查該時(shí)期碳青霉烯類抗菌藥物的使用情況；選取2017年1月至12月實(shí)施干預(yù)后所有使用碳青霉烯類抗菌藥物的出院病歷540份，作為干預(yù)組進(jìn)行對(duì)照研究。對(duì)照組患者共1020例，其中男性637例，女性383例；年齡出生2小時(shí)～101歲，平均48.46±28.89歲，其中60歲以上老年患者464例，占45.49%；干預(yù)組患者共540例，其中男性331例，女性209例；年齡出生3小時(shí)～94歲，平均59.45±24.37歲，其中60歲以上老年患者327例，占60.56%。

2.資料收集方法。參照抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[6]，結(jié)合浙江省碳青霉烯類抗菌藥物評(píng)價(jià)細(xì)則，并在我院抗菌藥物管理專家組專家指導(dǎo)下制定評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)計(jì)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用調(diào)查表。內(nèi)容包括：患者基本情況(性別、年齡、藥物過(guò)敏史、既往病史及抗菌藥物用藥史)、抗菌藥物使用性質(zhì)(治療性用藥、預(yù)防性用藥)、用藥合理性評(píng)價(jià)(用藥指征、劑量頻次、溶媒選擇、給藥療程、聯(lián)合用藥、標(biāo)本送檢、病原菌檢出、配伍合理性等)及臨床轉(zhuǎn)歸，并對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

3.病原學(xué)檢查。本研究中依照藥敏試驗(yàn)結(jié)果、微生物送檢率指導(dǎo)臨床用藥。采用VITEK2-Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定藥敏分析系統(tǒng)行藥敏試驗(yàn)，按照抗菌藥物對(duì)病原菌的敏感性作為選擇用藥的判斷依據(jù)。

4.臨床用藥合理性評(píng)價(jià)。對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的用藥選擇適宜性、劑量頻次適宜性、溶媒選擇適宜性、給藥療程適宜性、聯(lián)合用藥適宜性、配伍合理性及標(biāo)本送檢率七個(gè)方面進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)。

5.干預(yù)措施。成立碳青霉烯類抗菌藥物點(diǎn)評(píng)小組，定期點(diǎn)評(píng)匯總，對(duì)存在的問(wèn)題進(jìn)行分析，及時(shí)向臨床醫(yī)生反饋，并將該類藥物使用合理率納入科室綜合目標(biāo)管理。執(zhí)行抗菌藥物分級(jí)管理制度、院內(nèi)會(huì)診制度，碳青霉烯類藥物按特殊使用級(jí)管理，須經(jīng)授權(quán)專家會(huì)診同意后，由具有正高級(jí)職稱的醫(yī)師或科主任開(kāi)具處方后，方可使用。聯(lián)合信息管理中心，完善信息管理系統(tǒng)，借助合理用藥軟件對(duì)最高日劑量、溶媒選擇、術(shù)前預(yù)防用藥、配伍、標(biāo)本送檢進(jìn)行設(shè)置。聯(lián)合院感科、微生物室定期通報(bào)醫(yī)院常見(jiàn)病原菌的耐藥情況，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、公布耐碳青霉烯類藥物細(xì)菌的檢出率，指導(dǎo)臨床用藥。臨床藥師深入臨床，特別關(guān)注碳青霉烯類抗菌藥物使用量大的科室，通過(guò)參與查房、會(huì)診和病例討論，與主管醫(yī)生一同制定用藥方案，對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物應(yīng)用進(jìn)行指導(dǎo)與干預(yù)。聯(lián)合抗菌藥物管理專家組定期進(jìn)行抗菌藥物合理使用專題培訓(xùn)與交流，提高臨床醫(yī)生正確使用抗菌藥物水平。

6.數(shù)據(jù)分析。使用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量數(shù)據(jù)用±s)表示，組間對(duì)比采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n(%)表示，組間對(duì)比用χ2檢驗(yàn)，p＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.干預(yù)前后碳青霉烯類抗菌藥物使用情況。將干預(yù)前后碳青霉烯類抗菌藥物使用病歷數(shù)、數(shù)量及金額進(jìn)行比較，具體結(jié)果見(jiàn)表1。

2.干預(yù)前后病原學(xué)檢查情況。分別將兩組有病原學(xué)檢查結(jié)果的主要病原菌情況、全院耐碳青霉烯(主要為革蘭氏陰性菌)菌檢出情況進(jìn)行分類匯總，具體結(jié)果見(jiàn)表2、表3。

3.干預(yù)前后碳青霉烯類抗菌藥物使用不合理情況。將干預(yù)前后碳青霉烯類抗菌藥物使用不合理情況進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)干預(yù)的效果，包括：抗菌藥物用藥指征、劑量頻次、溶媒選擇、配伍不合理4個(gè)項(xiàng)目，具體結(jié)果見(jiàn)表4、表5。

表1 患者碳青霉烯類抗菌藥物使用情況

表2 檢出的主要病原菌分布

表3 耐碳青霉烯主要革蘭氏陰性菌檢出結(jié)果

4.干預(yù)前后碳青霉烯類抗菌藥物使用相關(guān)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)比較。將干預(yù)前后碳青霉烯類抗菌藥物使用相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，包括：用藥療程、臨床轉(zhuǎn)歸、標(biāo)本送檢率、病原菌檢出率、聯(lián)合用藥5個(gè)項(xiàng)目，具體結(jié)果見(jiàn)表6 -表9。

討論

碳青霉烯類抗菌藥物的不合理使用會(huì)增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)及醫(yī)療成本，導(dǎo)致抗菌藥物選擇壓力等不良后果，因此，規(guī)范該類藥物的合理使用刻不容緩。通過(guò)回顧性調(diào)查分析，結(jié)果顯示，干預(yù)前存在用藥指征不明確、劑量頻次不合理、配伍不合理、給藥療程較長(zhǎng)等問(wèn)題，與相關(guān)報(bào)道[7-8]基本一致。臨床藥師通過(guò)有效干預(yù)，發(fā)現(xiàn)和解決了碳青霉烯類抗菌藥物使用存在的問(wèn)題，提高了我院抗菌藥物應(yīng)用與管理水平。

1.碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用干預(yù)效果。干預(yù)前后碳青霉烯類抗菌藥物使用病歷數(shù)由1020份降至540份，使用數(shù)量由18490.0克降至11797.0克，使用金額由3798673.5元降至2420831.9元，亞胺培南用藥指征合理率由 63.41% 升至 88.24%(p＜0.05)，給藥療程由平均8.05天縮短至7.17天(p＜0.05)；美羅培南用藥指征合理率由62.23%升至97.01%(p＜0.05)，給藥療程由平均10.22天縮短至9.07天(p＜0.05)，兩種碳青霉烯類抗菌藥物干預(yù)前后劑量頻次、溶媒選擇、配伍合理性的差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05)。通過(guò)此次有效干預(yù)，結(jié)果表明，我院碳青霉烯類抗菌藥物的使用在給藥指征、劑量頻次、給藥療程等方面的合理性較干預(yù)前顯著提高，證明了臨床藥師的干預(yù)是有效的，也表明了臨床藥師參與臨床的意義[9]。

表4 亞胺培南不合理使用情況 [n(%)]

表5 美羅培南不合理使用情況 [n(%)]

表6 治療性用藥療程

表7 亞胺培南使用的相關(guān)指標(biāo)[n(%)]

表8 美羅培南使用的相關(guān)指標(biāo) [n(%)]

表9 聯(lián)合用藥主要臨床科室分布 [n(%)]

1.1 干預(yù)前后碳青霉烯類抗菌藥物用藥不合理現(xiàn)象變化。本研究在對(duì)干預(yù)前碳青霉烯類抗菌藥物的用藥適宜性評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，無(wú)明確用藥指征的377份病歷中，136份為圍術(shù)期預(yù)防用藥，241份為非重癥感染或重癥感染已明顯控制未及時(shí)降階梯治療。劑量頻次不合理的8份病歷中，大多是因?yàn)闆](méi)有根據(jù)患者肌酐清除率來(lái)調(diào)整劑量。溶媒選擇不合理的43份病歷中，大多是因?yàn)闆](méi)有根據(jù)說(shuō)明書要求的溶媒量進(jìn)行稀釋。存在配伍不合理的58份病歷中，都與丙戊酸鈉聯(lián)用。干預(yù)后，用藥指征合理率、劑量頻次合理率及溶媒選擇合理率大大提高，配伍不合理率大大降低。

1.1.1 杜絕碳青霉烯類抗菌藥物圍術(shù)期預(yù)防用藥現(xiàn)象。輸尿管軟鏡碎石術(shù)因其微創(chuàng)、安全等優(yōu)點(diǎn)，被臨床廣泛用于治療泌尿系結(jié)石。該類手術(shù)屬于清潔-污染手術(shù)，按照抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則[6]，圍術(shù)期預(yù)防用藥推薦選擇一、二代頭孢菌素或氟喹諾酮類。本研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)前泌尿外科161例圍術(shù)期患者中，136例使用亞胺培南術(shù)前預(yù)防用藥，造成該類藥物的濫用。因此，臨床藥師建議，術(shù)前應(yīng)根據(jù)患者結(jié)石大小、預(yù)期手術(shù)時(shí)間、是否合并糖尿病、尿培養(yǎng)結(jié)果評(píng)估術(shù)后并發(fā)尿源性膿毒血癥的風(fēng)險(xiǎn)[10]，同時(shí)密切關(guān)注患者術(shù)后癥狀體征(體溫、心率、呼吸、血壓、神志變化)，對(duì)高?；颊邉?dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)各炎癥指標(biāo)，當(dāng)發(fā)生趨勢(shì)性加重變化，符合尿源性膿毒癥時(shí)，盡早使用碳青霉烯類等高效能抗菌藥物，而不是盲目的術(shù)前預(yù)防。經(jīng)有效干預(yù)后，未再出現(xiàn)碳青霉烯類藥物圍術(shù)期預(yù)防用藥情況。

1.1.2 避免碳青霉烯類抗菌藥物與丙戊酸鈉配伍。顱腦外傷的患者常伴有繼發(fā)性癲癇，長(zhǎng)期服用丙戊酸鈉，碳青霉烯類藥物在該類患者中使用時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，可能的原因?yàn)樵擃愃幬锿ㄟ^(guò)抑制腸內(nèi)細(xì)菌產(chǎn)生，抑制丙戊酸鈉的腸肝循環(huán)；抑制丙戊酸鈉經(jīng)小腸上皮細(xì)胞基底膜側(cè)的吸收，增加丙戊酸鈉從血漿向紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)；抑制從紅細(xì)胞流向血漿的多藥耐藥相關(guān)蛋白的活性，減少血漿中丙戊酸鈉的濃度；另外，該類藥物可以促進(jìn)丙戊酸鈉代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合的丙戊酸，并且抑制其水解，加快其排泄，降低丙戊酸鈉血漿濃度[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，2016年神經(jīng)外科顱內(nèi)感染伴繼發(fā)性癲癇使用碳青霉烯類聯(lián)合丙戊酸鈉的患者有58例，2017年1-2月份有17例，經(jīng)有效干預(yù)后，未再出現(xiàn)兩類藥物聯(lián)用現(xiàn)象。

1.2 干預(yù)前后病原學(xué)檢查情況。加強(qiáng)抗菌藥物的臨床應(yīng)用管理是控制細(xì)菌耐藥的關(guān)鍵，碳青霉烯類抗菌藥物精準(zhǔn)選藥的重要前提是病原學(xué)檢查及藥敏試驗(yàn)，要求臨床在可以取得微生物標(biāo)本的情況下必須送檢，嚴(yán)格的制度干預(yù)使得碳青霉烯類抗菌藥物的微生物送檢率從2016年的89.41%提高到2017年的93.70%。從病原學(xué)檢查結(jié)果看，兩組檢出病原菌均以革蘭氏陰性菌為主，占比前四位的為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌，與2016年相比，2017年全院革蘭氏陰性菌對(duì)碳青霉烯類藥物耐藥率呈上升趨勢(shì)。因此，臨床應(yīng)嚴(yán)格把握該類藥物使用指征，對(duì)未確定病原菌的重癥感染，可經(jīng)驗(yàn)性用藥，一旦病原菌明確或感染控制，應(yīng)立即結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估用藥方案。

2.碳青霉烯類抗菌藥物的聯(lián)合用藥問(wèn)題。聯(lián)合用藥的目的是為了獲得協(xié)同效應(yīng)，從而更快、更好地控制感染。同時(shí)還可減少抗菌藥物的用量和毒副作用的發(fā)生。從聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)看，該類藥物聯(lián)合用藥主要是血液內(nèi)科、重癥監(jiān)護(hù)科、呼吸內(nèi)科、神經(jīng)外科四個(gè)重點(diǎn)科室，且干預(yù)前后聯(lián)合用藥多為糖肽類藥物及抗真菌藥物，可能與上述科室患者具有免疫功能低下、住院時(shí)間較長(zhǎng)、感染較重、頻繁廣譜抗菌藥物使用史等特點(diǎn)，且常伴有留置各種導(dǎo)管、深靜脈置管、氣管插管等侵入性操作，增加了耐藥菌和真菌等感染的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[12-17]。

綜上所述，加強(qiáng)碳青霉烯類抗菌藥物的臨床合理性評(píng)價(jià)，分析總結(jié)藥物使用過(guò)程中存在的問(wèn)題，實(shí)時(shí)干預(yù)，對(duì)提高醫(yī)院抗菌藥物合理使用水平、提高醫(yī)療質(zhì)量、減少醫(yī)療資源的浪費(fèi)具有十分重要的作用。臨床合理使用碳青霉烯類抗菌藥物，應(yīng)兼顧感染部位、感染的嚴(yán)重程度、病原學(xué)特點(diǎn)及患者的病理生理特征，綜合分析，慎重選擇。我院臨床藥師開(kāi)展碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用的干預(yù)研究是有效的，期望通過(guò)實(shí)施措施的長(zhǎng)期合理貫徹執(zhí)行，進(jìn)一步提高碳青霉烯類抗菌藥物的合理使用。