孫雪林 張亞同 裴藝芳 呂俊玲 胡 欣

（北京醫(yī)院藥學(xué)部/國家老年醫(yī)學(xué)中心/藥物臨床風(fēng)險與個體化應(yīng)用評價北京市重點實驗室 北京 100730）

臨床營養(yǎng)支持治療有腸內(nèi)和腸外兩大途徑， 腸外營養(yǎng)（Parenteralnutrition，PN）是指通過胃腸道以外的途徑（靜脈途徑）提供營養(yǎng)物質(zhì)的方式。當(dāng)胃腸道功能嚴(yán)重障礙時，腸外營養(yǎng)可以提供機體所需的營養(yǎng)物質(zhì)，促進患者康復(fù)，改善患者預(yù)后[1]。脂類是機體重要的能量底物和主要的能源儲備，可以提供絕大部分的非糖類熱量、組成細(xì)胞的成分和必需脂肪酸，所以對于沒有脂類代謝異常的患者，脂肪乳是理想、高效的能量來源[2]。

脂肪乳包括大豆油長鏈脂肪乳、中/長鏈脂肪乳、結(jié)構(gòu)脂肪乳、橄欖油長鏈脂肪乳、魚油長鏈脂肪乳、多種油脂肪乳等。結(jié)構(gòu)脂肪乳與中/長鏈脂肪乳是臨床最常用的兩種靜脈注射脂肪乳[3]，其中結(jié)構(gòu)脂肪乳（C6-C24）由75%混合鏈甘油三酯和少量長鏈甘油三酯（LCT）、中鏈甘油三酯（MCT）組成，含少量甘油及卵磷脂，中/長鏈脂肪乳（C6-C24 或C8-C24）由50%MCT和50%大豆油組成，含少量甘油及卵磷脂。

目前對結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳兩類產(chǎn)品的藥物經(jīng)濟學(xué)研究主要是基于多個臨床研究的薈萃分析結(jié)果和藥品價格，利用如離散事件模擬等模型研究方法，對產(chǎn)品進行的成本效益分析，尚無基于真實世界數(shù)據(jù)對應(yīng)用這兩種藥品的真實住院費用的負(fù)擔(dān)進行對比的藥物經(jīng)濟學(xué)研究。本研究基于中國醫(yī)療保險研究會（China Health Insurance Research Association，CHIRA）全國參?；颊哚t(yī)療服務(wù)利用調(diào)查數(shù)據(jù)庫（CHIRA 數(shù)據(jù)庫），對使用結(jié)構(gòu)脂肪乳與中/長鏈脂肪乳的腫瘤手術(shù)患者的住院費用進行對比分析，為臨床合理用藥和相關(guān)決策部門的政策制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究所用資料來源于中國醫(yī)療保險研究會組織建設(shè)的全國參?；颊哚t(yī)療服務(wù)利用調(diào)查數(shù)據(jù)庫（CHIRA 數(shù)據(jù)庫）。數(shù)據(jù)收集時所采用的抽樣方案為：直轄市和省會城市抽取當(dāng)年參?；颊呖?cè)藬?shù)的2%；地級城市抽取總?cè)藬?shù)的5%。抽樣數(shù)據(jù)包括參保人員基本信息（性別、年齡、醫(yī)療保險類型、醫(yī)療機構(gòu)名稱、入/出院診斷、住院天數(shù)、住院總費用、門診診斷、門診總費用、醫(yī)?；鹬Ц额~、參保人員醫(yī)療服務(wù)費用明細(xì)）。本研究采用CHIRA 數(shù)據(jù)庫中2016年抽樣數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1.2 研究方法

納入標(biāo)準(zhǔn)：

在2016年1月1日至12月31日內(nèi)使用過結(jié)構(gòu)脂肪乳或者中/長鏈脂肪乳的住院手術(shù)患者的全部人次（1 次住院為1 人次，1年內(nèi)同一人3 次住院為3 人次）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1)上報信息不全、結(jié)構(gòu)脂肪乳使用人次低于20 的城市數(shù)據(jù)（最終納入的數(shù)據(jù)詳見表1）。

2)二級以下醫(yī)院的數(shù)據(jù)。

3)與其他脂肪乳聯(lián)合使用（只要在C H I R A 數(shù)據(jù)中當(dāng)次住院內(nèi)出現(xiàn)其他脂肪乳使用記錄則為聯(lián)合使用）的數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計方法

在對使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳患者的疾病構(gòu)成及人口統(tǒng)計學(xué)特征等進行研究分析時，采用描述性統(tǒng)計分析方法。在對使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳患者的住院費用進行對比分析時，采用傾向值匹配法（Propensity Score Matching,PSM）中的最鄰配比法（Nearest Neighborhood Matching）對使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳的兩組患者進行基線特征匹配，包括年齡、性別、城市及醫(yī)院級別等，以此來控制非隨機導(dǎo)致的偏倚。之后對使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳的兩組患者的次均總費用、次均藥品費用、次均診療費用、次均脂肪乳費用（次均結(jié)構(gòu)脂肪乳的費用或次均中/長鏈脂肪乳的費用）、次均住院天數(shù)進行對比分析。不同治療組的比較采用t 檢驗或卡方檢驗（格子數(shù)小于5 時采用Fisher 確切檢驗）。采用的統(tǒng)計軟件為：SAS 9.2、Stata 12.0。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征

對手術(shù)患者的人口學(xué)特征進行描述統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示結(jié)構(gòu)脂肪乳及中/長鏈脂肪乳的使用患者大多在60 歲以上，男性患者占比高于60%。兩組患者除性別變量不存在統(tǒng)計學(xué)差異外，其他變量均存在統(tǒng)計學(xué)差異，結(jié)構(gòu)脂肪乳使用患者更多的集中在東部、省會/直轄市及三線城市?？梢?，在對結(jié)構(gòu)脂肪乳、中/長鏈脂肪乳使用患者的住院費用進行對比分析前，采用傾向值匹配法進行基線匹配具有重要意義。兩組手術(shù)患者人口學(xué)特征情況詳見表1。

對使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳的手術(shù)患者的主診斷進行疾病歸類，結(jié)果顯示，結(jié)構(gòu)脂肪乳使用人次前5 位類疾病分別為腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病及呼吸系統(tǒng)疾病。中/長鏈脂肪乳使用人次最高前5 位類疾病分別為腫瘤、消化系統(tǒng)疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及泌尿生殖系統(tǒng)疾病。此外還按照2017版國家醫(yī)保目錄對結(jié)構(gòu)脂肪乳支付限定的范圍（限肝硬化失代償期）為例，并以主診斷是否為肝硬化進行構(gòu)成比分析，2016年CHIRA 數(shù)據(jù)所有人次中使用過結(jié)構(gòu)脂肪乳的患者主診斷為“肝硬化”者占0.51%，“肝硬化失代償期”者占0.10%。使用過中/長鏈脂肪乳的患者主診斷為“肝硬化”者占0.96%，“肝硬化失代償期”者占0.11%。

2.2 使用結(jié)構(gòu)脂肪乳Vs 中/長鏈脂肪乳的腫瘤手術(shù)患者的住院費用對比

通過對使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳手術(shù)患者的疾病構(gòu)成進行分析可知，使用兩種脂肪乳的腫瘤患者人次最多（結(jié)構(gòu)脂肪乳組563 人次，占34.7%；中/長鏈脂肪乳2023人次，占33.3%）。因此本研究通過對腫瘤手術(shù)患者中使用人次排名前5 類腫瘤（1.胃惡性腫瘤；2.結(jié)直腸惡性腫瘤；3.肝和肝內(nèi)膽管惡性腫瘤；4.部位未特指的惡性腫瘤；5.支氣管和肺惡性腫瘤）患者進行基線匹配，消除非隨機分配導(dǎo)致的偏倚后，對兩組患者的次均總費用、次均藥品費用、次均診療費用、次均脂肪乳費用、基金支付金額以及次均住院天數(shù)進行疾病花費對比。兩組患者匹配后的人口特征情況詳見表2。結(jié)構(gòu)脂肪乳匹配前人次196人，匹配后193 人，中/長鏈脂肪乳匹配前584 人，匹配后193 人。疾病費用對比情況詳見表3。從表3可以看出，由于價格的原因，結(jié)構(gòu)脂肪乳使用患者次均脂肪乳費用（結(jié)構(gòu)脂肪乳的費用）約1808 元，比中/長鏈脂肪乳使用患者（795 元）高出1013 元，兩組之間具有統(tǒng)計學(xué)差異。此外結(jié)構(gòu)脂肪乳使用患者次均總費用、次均藥品費用、次均診療費用和基金支付金額與中/長鏈脂肪乳使用患者之間都無統(tǒng)計學(xué)差異，但結(jié)構(gòu)脂肪乳使用患者次均住院天數(shù)比中/長鏈脂肪乳使用患者少1.8 天左右，說明結(jié)構(gòu)脂肪乳沒有增加醫(yī)?；鹬Ц兜膲毫Α?/p>

3 討論

本研究是真實世界數(shù)據(jù)的藥物經(jīng)濟學(xué)研究，基于CHIRA 數(shù)據(jù)庫對結(jié)構(gòu)脂肪乳及中/長鏈脂肪乳的疾病構(gòu)成以及相應(yīng)疾病患者的實際住院費用進行對比分析。從使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳的手術(shù)患者的基線特征來看，使用兩類藥品的患者在地域、城市類別、城市等級三項指標(biāo)中存在統(tǒng)計學(xué)差異；但從兩類藥品使用患者疾病構(gòu)成來看，使用人次排名前二位的疾病均為腫瘤和消化系統(tǒng)疾病。為了進一步了解使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳的腫瘤患者的住院費用對比情況，本研究對使用結(jié)構(gòu)脂肪乳和中/長鏈脂肪乳人次排名前5 類腫瘤患者進行基線匹配，包括年齡、性別、地域、城市、醫(yī)院級別等，以消除非隨機導(dǎo)致的偏倚，從而對兩組患者的住院費用進行對比分析。

表2 腫瘤患者匹配后的人口特征情況

表3 腫瘤患者住院費用及住院天數(shù)對比情況

結(jié)果顯示，不管是對結(jié)構(gòu)脂肪乳使用人次排名前5 位的腫瘤疾病，還是對胃惡性腫瘤、肝和肝內(nèi)膽管惡性腫瘤兩種具體腫瘤疾病進行單獨對比，與中/長鏈脂肪乳組患者相比，盡管結(jié)構(gòu)脂肪乳本身的藥品費用高于中/長鏈脂肪乳組，但是兩組患者在次均總費用、次均藥品總費用、次均診療費用和住院天數(shù)上均無統(tǒng)計學(xué)差異，同時結(jié)構(gòu)脂肪乳組的住院天數(shù)均略低于中/長鏈脂肪乳組。對醫(yī)保基金影響進行了分析，在醫(yī)保基金支付金額上兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異，盡管結(jié)構(gòu)脂肪乳的價格更高，但并未增加醫(yī)保基金支付的壓力。

脂肪乳劑是一種水包油性乳劑，主要由甘油三酯、磷脂組成的乳糜顆粒溶液，其中加入適量等滲劑。不同脂肪乳劑的差別主要在于甘油三酯的不同，即結(jié)合于甘油的脂肪酸的不同[4]。根據(jù)脂肪酸分子中的碳原子數(shù)不同又分為長鏈、中鏈和短鏈脂肪酸。長鏈脂肪酸可提供豐富的必需脂肪酸，參與大量生物膜和生物活性物質(zhì)的代謝; 中鏈脂肪酸分子量小，水解迅速且完全，半衰期短，腸外給予時不在脂肪組織中儲存，較少發(fā)生肝臟脂肪浸潤，尤其適用于因肉毒堿轉(zhuǎn)運酶缺乏或活性降低而不能利用長鏈脂肪酸者，但為保證必需脂肪酸的供給，減少中鏈脂肪酸輸注時的神經(jīng)毒性，中鏈脂肪酸常與長鏈脂肪酸制成混合制劑，即物理混合（1:1），即通常臨床上使用的中/長鏈脂肪乳[1]。而結(jié)構(gòu)脂肪乳為人造脂肪乳劑，由中鏈脂肪酸和長鏈脂肪酸在高溫和催化劑的共同作用下水解再酯化，然后在同一甘油分子骨架上隨機組合而成。相比于物理混合的中/長鏈脂肪乳，結(jié)構(gòu)脂肪乳更符合機體的生理代謝特點[1]。結(jié)構(gòu)脂肪乳作為腸外營養(yǎng)的組成部分，為人體提供能量和必需脂肪酸[5]。

多個研究[6-9]也證實了結(jié)構(gòu)脂肪乳的臨床效果以及安全性，2016年吳國豪等[10]對全球21 項隨機臨床對照研究（中國研究18 項）進行了薈萃分析。結(jié)果顯示，結(jié)構(gòu)脂肪乳同物理混合的中/長鏈脂肪乳相比有更高的前白蛋白和白蛋白水平、更好的氮平衡、好的肝臟耐受性和更有效的甘油三酯清除，更短的整體住院時間。基于此薈萃分析結(jié)果，吳國豪等[11]進一步按照中國的醫(yī)院情況建立藥物經(jīng)濟學(xué)模型，進行藥物經(jīng)濟學(xué)分析。結(jié)果顯示，與中/長鏈脂肪乳對比，結(jié)構(gòu)脂肪乳次均住院費用可以節(jié)省675 元。

由于本研究所采取的數(shù)據(jù)來自醫(yī)保結(jié)算數(shù)據(jù)，無法獲取患者入院后實驗室檢查等臨床數(shù)據(jù)。因此，能體現(xiàn)療效的僅有住院時間，盡管結(jié)構(gòu)脂肪乳組的住院天數(shù)略低于中/長鏈脂肪乳組，但無統(tǒng)計學(xué)差異。因此，如能獲得更全面的數(shù)據(jù)，將有助于對此藥品的成本效益學(xué)方面進行更深入的藥物經(jīng)濟學(xué)研究?！?/p>

衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估中的性價比分析是邊際分析，其閾值代表了邊際上增量成本產(chǎn)出比的可接受界限，也就是說，在邊際上增量衛(wèi)生成本所能產(chǎn)出的增量健康產(chǎn)出的可接受界限。

在衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價中，成本都是采用貨幣單位表示，這和普通的經(jīng)濟學(xué)評價是一致的。但由于衛(wèi)生領(lǐng)域的特殊性，直接采用貨幣單位來表征健康產(chǎn)出，存在諸多技術(shù)上和倫理上的困難，因此健康產(chǎn)出通常用效果指標(biāo)（指臨床指標(biāo)或生化指標(biāo)等）或效用指標(biāo)（一般用健康質(zhì)量調(diào)整生命年，QALY）來表達。由于效果指標(biāo)紛繁復(fù)雜，通常沒有閾值的設(shè)定，而對效用指標(biāo)（主要指QALY）則有較為明確的閾值設(shè)置規(guī)范。

對于QALY，目前歐美國家的指南通常界定5 萬美元作為可接受閾值，而對于發(fā)展中國家，世界衛(wèi)生組織則推薦3 倍人均GDP，我們學(xué)術(shù)界發(fā)布的藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南也推薦了3 倍人均GDP，不過在現(xiàn)實中很多發(fā)展中國家會選擇更低一些的界值，通常在1-3 倍人均GDP 之間。

——摘自陶立波《衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估中性價比和預(yù)算影響分析的作用機制再思考》（《中國醫(yī)療保險》2019年第3 期）