朱強(qiáng)強(qiáng) 孫臏 張?jiān)弃Q 楊曉穎 向澤敏 黃業(yè)偉

摘? 要：茶葉作為健康飲品的代表，具有多種生理活性作用，包括抗氧化、抗炎、抗菌等。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）等茶葉中主要成分具有抗炎和促進(jìn)傷口愈合的作用，已經(jīng)被大量的研究證實(shí)。皮膚傷口愈合是由炎癥反應(yīng)、組織增生等調(diào)節(jié)過(guò)程組成的一系列的生理生化反應(yīng)過(guò)程，糖尿病等疾病會(huì)引起傷口愈合過(guò)程的延長(zhǎng)或停滯。茶葉等植物組分對(duì)傷口愈合的促進(jìn)作用，已經(jīng)成為治療和預(yù)防慢性傷口相關(guān)藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。該文介紹了EGCG促進(jìn)皮膚傷口愈合的作用和機(jī)制，綜述了最新研究進(jìn)展，為促進(jìn)糖尿病傷口愈合藥物研發(fā)和茶葉應(yīng)用領(lǐng)域的開拓提供參考和思路。

關(guān)鍵詞：茶葉;EGCG;傷口愈合;糖尿病;抗炎

中圖分類號(hào) R318.08? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A? ?文章編號(hào) 1007-7731（2019）09-0013-5

Abstract：As a kind of healthy beverage，tea has a variety of physiological activities，including antioxidant，anti-inflammatory，antibacterial and so on.The effect of （-）-epigallocatechin-3-gallate （EGCG） and other main componens in tea on anti-inflammatory and facilitating wound healing have been confirmed by numerous studies.Skin wound healing is a series of physiological and biochemical processes which are composed of inflammatory reaction，tissue hyperplasia and other regulatory processes.Diseases such as diabetes can impair or block the healing process.The promoting effect of tea and other plant components on wound healing has become a focus of drug research and development for the treatment and prevention of chronic wound healing.In this paper，the effect and mechanism of EGCG on facilitating skin wound healing were introduced and we summarizes the latest research progress，which could provide reference and ideas for the drug research and development on promoting diabetes wound healing and expanding the application field of tea.

Key words：Tea;EGCG;Wound healing;Diabetes;Anti-inflammation

皮膚是隔絕機(jī)體與外界環(huán)境直接接觸的保護(hù)屏障，其完整性是發(fā)揮屏障作用的基本要素。由于受傷或疾病而導(dǎo)致部分皮膚完整性的喪失，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾甚至死亡[1，2]。皮膚損傷會(huì)引起一系列的生理生化反應(yīng)，包括炎癥在內(nèi)的多種生物信號(hào)途徑被立即激活并對(duì)皮膚損傷作出響應(yīng)[2，3]。糖尿病作為目前威脅全球人類健康的主要非傳染性疾病之一，患者的數(shù)量在中國(guó)及其他發(fā)展中國(guó)家中快速增長(zhǎng)[4，5]。2013年我國(guó)慢性病監(jiān)測(cè)顯示，18歲以上成人的Ⅱ型糖尿病的患病率為10.4%，并且呈逐年增加的趨勢(shì)[6]。糖尿病并發(fā)癥是一類伴隨糖尿病患病而逐漸出現(xiàn)的疾病的統(tǒng)稱，主要包括腎病、神經(jīng)病變、糖尿病足等[6，7]。其中，傷口愈合障礙是一種典型的糖尿病并發(fā)癥，如果不能完全治愈會(huì)造成感染等嚴(yán)重疾病的產(chǎn)生，給個(gè)人、家庭都會(huì)帶來(lái)沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4，6]。在臨床上，醫(yī)生建議采用嚴(yán)格控制血糖的策略，以降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且高血糖引起傷口愈合延遲的現(xiàn)象，是糖尿病病人進(jìn)行手術(shù)時(shí)需要特別關(guān)注的，臨床上主要的應(yīng)對(duì)手段是口服降糖藥或基礎(chǔ)胰島素注射[6]，但是在降糖處理的同時(shí)，依然沒有輔助治療糖尿病皮膚傷口愈合延遲的靶向藥物可以使用，對(duì)于很多患者來(lái)說(shuō)依然存在傷口愈合緩慢以及傷口感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，開發(fā)用于輔助治療糖尿病傷口愈合緩慢的靶向藥物和創(chuàng)新治療方法，對(duì)于糖尿病病人具有非常現(xiàn)實(shí)的臨床意義。

茶是地球上僅次于水的最常飲用的飲料，其藥用歷史有上千年的記載。茶葉中包含有多種成分，其中EGCG作為茶葉中關(guān)鍵的功能成分，其健康功效和作用機(jī)理逐漸被揭示[8]。有研究表明，涂抹綠茶可以促進(jìn)皮膚再生和傷口愈合[9，10]。本文以相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道為基礎(chǔ)，對(duì)茶葉組分促進(jìn)皮膚傷口愈合作用及其機(jī)制的研究結(jié)果進(jìn)行了綜述，為后續(xù)研究提供參考。

1 茶葉功能組分及其藥理作用

茶樹是原產(chǎn)于中國(guó)的一種常綠植物，現(xiàn)代研究表明，茶葉的化學(xué)組分?jǐn)?shù)量超過(guò)500種[11]，這些化學(xué)成分主要包括多酚類、生物堿類（咖啡堿、可可堿和茶堿等）、多糖和氨基酸等[12，13]，是茶葉發(fā)揮健康功效的物質(zhì)載體[14]。研究表明，茶多酚是茶葉中多種酚類化合物的總稱，占茶葉干重的30%～40%[15，16]，具有抗氧化、抗炎、抗過(guò)敏和抗菌等多種有益作用[17-19]。茶多酚中以兒茶素的含量最高[13，20]，兒茶素的主要成分包括表兒茶素（EC）、表兒茶素沒食子酸酯（ECG）、表沒食子兒茶素（EGC）、表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）（圖1）4種類型[20]其中，EGCG是含量最為豐富的兒茶素，占兒茶素總量的50%左右[16，21-22]，也是作用機(jī)制研究較多的成分[23，24]。

越來(lái)越多的研究表明，茶葉組分在促進(jìn)人體的健康方面可發(fā)揮重要作用[14]，包括抗氧化、抗癌、降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、治療呼吸道疾病、治療皮膚病、助消化、預(yù)防糖尿病、改善口腔健康、預(yù)防肝病、增加免疫力、治療關(guān)節(jié)炎和減肥等[9，18-19]，其中最主要的功能組分是茶多酚。有研究發(fā)現(xiàn)，茶多酚具有抗氧化、抗癌、抗炎、預(yù)防糖尿病、治療皮膚病等多種有益作用[9，16，24-27]。另外，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，茶與癌癥的發(fā)病率之間呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，茶多酚具有促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用[17]。研究表明，茶多酚存在多種抗癌機(jī)制，包括調(diào)控信號(hào)傳導(dǎo)通路和基因表達(dá)、誘導(dǎo)凋亡和抑制增殖、抑制腫瘤血管生成等[26，29-30]。此外，茶多酚可以引起細(xì)菌細(xì)胞膜通透性的改變，致使細(xì)菌胞內(nèi)物質(zhì)的滲出，誘發(fā)細(xì)菌代謝紊亂，對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等細(xì)菌具有顯著的抑制作用[31，32]。茶多酚還可以抑制巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α和白介素-1β的分泌，減弱脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮其抗炎作用。越來(lái)越多的研究表明，茶多酚對(duì)組織糖原磷酸化酶和α-糖苷酶具有抑制作用，并且多酚中的主要組分EGCG可以改善胰島素的抵抗，調(diào)節(jié)胰島素的下游信號(hào)，進(jìn)而對(duì)糖尿病的預(yù)防發(fā)揮作用。另有研究表明，茶多酚對(duì)因紫外線造成的皮膚過(guò)敏具有較好的治療和預(yù)防作用，能夠減少過(guò)敏原組胺的產(chǎn)生，減少紫外線對(duì)皮膚的傷害[33]，這種作用機(jī)制可能與多酚的抗炎、抗氧化等功能有關(guān)。

2 茶葉改善皮膚傷口愈合的作用

2.1 皮膚傷口愈合過(guò)程 皮膚傷口愈合是組織的自我修復(fù)和重建完整皮膚組織的動(dòng)態(tài)過(guò)程，從組織完整性被破壞開始，分為3個(gè)連續(xù)和相互重疊的階段[20，34]，分別是炎癥期、增殖期和組織重排期（圖2）。炎癥期在出現(xiàn)傷口時(shí)，隨著炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)到傷口組織開始。中性粒細(xì)胞最先到達(dá)傷口位置，并從傷口附近的血管進(jìn)入到表面?zhèn)谖恢?，在組織感染和清創(chuàng)方面發(fā)揮重要作用。在傷口愈合過(guò)程中，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生一些生長(zhǎng)因子促進(jìn)細(xì)胞增殖和蛋白水解酶降解細(xì)胞外基質(zhì)。炎癥隨著血液中單核細(xì)胞快速分化成巨噬細(xì)胞并進(jìn)入到傷口位置。激活的巨噬細(xì)胞可以清除細(xì)菌、異質(zhì)體、凋亡的中性粒細(xì)胞和其他損傷組織的成分。巨噬細(xì)胞同時(shí)分泌炎癥因子和炎癥介導(dǎo)物。肥大細(xì)胞同樣在傷口出現(xiàn)時(shí)快速響應(yīng)到傷口位置，肥大細(xì)胞在傷口愈合過(guò)程中脫粒釋放細(xì)胞因子招募中性粒細(xì)胞等。T淋巴細(xì)胞在炎癥后期進(jìn)入到傷口位置，并在組織重排過(guò)程中發(fā)揮作用[35]。隨著炎癥減少以及巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成激活狀態(tài)或者抗炎表型，傷口愈合過(guò)程進(jìn)入到增殖期?？寡妆硇偷木奘杉?xì)胞表達(dá)出一系列的抗炎因子、蛋白酶及其抑制劑以及多種生長(zhǎng)因子，包括內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、TGF-β，促進(jìn)細(xì)增殖和蛋白合成。肉芽組織開始形成并替代臨時(shí)的基質(zhì)。成纖維細(xì)胞被巨噬細(xì)胞釋放的生長(zhǎng)因子激活，并遷移到傷口位置，在這里成纖維細(xì)胞開始增殖、合成膠原蛋白以及其他的細(xì)胞外基質(zhì)成分。新的血管開始形成，并為新生組織提供氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[36]。顆粒組織形成新的連接，這種在愈合過(guò)程中的成分包括纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分和新的血管。在顆粒組織形成同時(shí)角質(zhì)細(xì)胞從傷口邊緣遷移到傷口位置覆蓋新的基質(zhì)并開始再上皮化。促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖的生長(zhǎng)因子包括EGF、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子和FGF-2等[37]。

重排期開始于傷口出現(xiàn)的2～3周，血管密度開始減少和膠原蛋白重排和器官化。重排過(guò)程中伴隨著持續(xù)的膠原蛋白合成和降解。新形成的膠原蛋白不在無(wú)規(guī)則的存在，而是按照一定的規(guī)律排列，通過(guò)交叉結(jié)合增加傷口拉力[39]。隨著傷口愈合過(guò)程的延續(xù)，傷口區(qū)域完全消失，形成完整的皮膚組織，持續(xù)的發(fā)揮皮膚的屏障作用。

2.2 茶葉組分促進(jìn)傷口愈合 茶葉是一種古老的家庭藥物，可用于燒傷、刀傷等皮膚傷口的治療。研究表明，外部涂抹茶葉對(duì)機(jī)體有益，包括止血、減輕蚊蟲叮咬的瘙癢以及作為護(hù)膚產(chǎn)品等。新的研究表明，茶葉組分對(duì)正常皮膚傷口及慢性傷口的愈合具有促進(jìn)作用，其機(jī)理與茶葉組分的抗炎、抗氧化、抗菌等功效有關(guān)[9]。

2.2.1 茶葉提取物促進(jìn)傷口愈合 Sadri等[40]利用包含有綠茶水提取物的傷口敷料對(duì)大鼠的皮膚傷口進(jìn)行處理，結(jié)果表明，有綠茶水提物的敷料表現(xiàn)出更好的促進(jìn)皮膚傷口愈合的作用，同時(shí)該敷料也可以維持傷口表面濕潤(rùn)、減少炎癥反應(yīng)和增加傷口恢復(fù)和愈合速度。Park等[41]利用含有綠茶提取物的顯微探針技術(shù)對(duì)大鼠皮膚傷口愈合作用進(jìn)行探究，結(jié)果表明，綠茶提取物組的大鼠皮膚傷口愈合過(guò)程加速，并且可以減少傷口位置細(xì)胞的感染生長(zhǎng)。Asadi等[42]研究表明，綠茶提取物對(duì)傷口愈合過(guò)程具有促進(jìn)作用，對(duì)手術(shù)傷口愈合具有治療作用。Fatemi等[43]在大鼠的二級(jí)燒傷的傷口進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，使用綠茶進(jìn)行處理后，可以顯著性的降低燒傷面積，加速傷口愈合過(guò)程。Souza等[44]研究表明，使用茶處理后，傷口組織處再上皮化和膠原蛋白的積累增加，改善皮膚傷口的愈合過(guò)程。

2.2.2 促進(jìn)傷口愈合的茶葉組分 茶葉中組成成分復(fù)雜，對(duì)于促進(jìn)傷口愈合的明確成分的研究，一直是其藥用潛力發(fā)掘的研究熱點(diǎn)。很多研究證實(shí)，咖啡堿和兒茶素是茶葉的主要功能成分[9]，也是傷口愈合藥物的研究熱點(diǎn)?？Х葔A在傷口愈合過(guò)程中的作用具有雙面性，Ojeh等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在體外實(shí)驗(yàn)中，咖啡堿對(duì)正常的人體角質(zhì)細(xì)胞和表皮細(xì)胞表現(xiàn)出抑制遷移和增殖的作用，且這種作用呈劑量和時(shí)間依賴性。但是在糖尿病傷口愈合的研究過(guò)程中，Bonyanian等[46]研究發(fā)現(xiàn)，咖啡堿具有促進(jìn)傷口愈合，降低糖尿病傷口難愈合風(fēng)險(xiǎn)的能力，這種能力是通過(guò)咖啡堿的抗氧化作用和增加腺苷受體的數(shù)量發(fā)揮的。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，EGCG對(duì)皮膚傷口愈合具有促進(jìn)作用，而其對(duì)傷口愈合的作用也在人體實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。Jaiswal等[47]利用聚乙烯醇水凝膠包被EGCG做成薄層敷料，對(duì)大鼠皮膚傷口進(jìn)行處理，結(jié)果表明，該敷料可以顯著性的促進(jìn)大鼠皮膚傷口的收縮，加速血管生成和再上皮化，降低皮膚炎癥反應(yīng)。Kim等[48]的研究與Jaiswal類似，在使用含有EGCG的聚合物敷料涂抹皮膚可以顯著性增加細(xì)胞浸潤(rùn)、再上皮化和血管生成，促進(jìn)傷口愈合。Lin等[49]利用明膠殼聚糖與EGCG混合做成納米顆粒，對(duì)大鼠皮膚傷口進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)含有EGCG的納米顆粒具有抑制微生物的作用，可以改善傷口組織重組和加速傷口愈合過(guò)程。Leu等[50]利用金納米顆粒與EGCG聯(lián)合使用，結(jié)果表明，包被了EGCG的金納米顆粒具有顯著促進(jìn)皮膚傷口愈合的作用。與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類似，EGCG促進(jìn)傷口愈合作用的臨床實(shí)驗(yàn)也已經(jīng)進(jìn)行。Chiaverini等[51]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，口服給予EGCG實(shí)驗(yàn)組可以縮短傷口愈合平均持續(xù)的時(shí)間，但是由于研究的局限性，Chiaverini等并沒有得到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，需要更多的臨床研究證實(shí)人體上的促進(jìn)效果。

2.2.3 EGCG改善慢性傷口愈合 慢性傷口愈合是一種主要的健康負(fù)擔(dān)和資源消耗，慢性傷口愈合經(jīng)常在老年人、糖尿病患者身上出現(xiàn)。相對(duì)于治療正常人群的傷口愈合，傷口愈合減緩的人群對(duì)促進(jìn)愈合的藥物需求更大，特別是糖尿病病人[52]。糖尿病傷口愈合的過(guò)程的延遲主要是與其傷口組織中過(guò)度的炎癥存在相關(guān)，研究表明，在Ⅱ型糖尿病病人的皮膚組織中，存在過(guò)度激活的巨噬細(xì)胞，進(jìn)而釋放IL-1β等炎癥體，損傷早期傷口愈合反應(yīng)，進(jìn)而延遲傷口愈合過(guò)程[53]。Kimball等[54]研究表明，糖尿病病人皮膚組織中Notch蛋白的過(guò)表達(dá)是造成傷口愈合減緩的主要因素，降低Notch的表達(dá)，可以有效的降低糖尿病皮膚傷口組織中的炎癥水平，改善糖尿病傷口愈合。

EGCG具有抗氧化、抗炎、抗微生物等多種生物學(xué)功能，對(duì)人類多種疾病均具有治療效果[17]，而且EGCG對(duì)糖尿病傷口愈合的促進(jìn)作用在糖尿病動(dòng)物模型上已經(jīng)得到了證實(shí)。Shin等[55]利用凝膠和EGCG混合做成的包被敷料涂抹糖尿病大鼠傷口時(shí)發(fā)現(xiàn)，該敷料可以促進(jìn)皮膚組織的再上皮化、血管生成和增加膠原蛋白的累積等，說(shuō)明EGCG對(duì)糖尿病病人的皮膚傷口愈合具有促進(jìn)的作用。EGCG促進(jìn)傷口愈合的機(jī)制目前依然沒有得到證實(shí)，前期的相關(guān)研究[56]發(fā)現(xiàn)，EGCG促進(jìn)愈合的機(jī)制與降低傷口位置的炎癥有關(guān)，通過(guò)在傷口位置連續(xù)涂抹EGCG發(fā)現(xiàn)，糖尿病小鼠皮膚傷口位置的炎癥因子及炎癥細(xì)胞明顯降低，而且闡明了這一作用的機(jī)制為EGCG直接作用于其靶點(diǎn)——具有調(diào)節(jié)炎癥功能的Notch蛋白。

3 展望

茶多酚是茶葉中的主要物質(zhì)，且茶葉和茶多酚促進(jìn)傷口愈合的作用也得到了廣泛證實(shí)。但是現(xiàn)有的研究中，沒有數(shù)據(jù)證實(shí)茶葉組分對(duì)糖尿病病人長(zhǎng)期存在的傷口愈合障礙是否依然有效，而且茶葉組分促進(jìn)傷口愈合的機(jī)理研究依然停留在單個(gè)靶點(diǎn)上。皮膚傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包含炎癥反應(yīng)、肉芽組織形成、表皮再上皮化等，影響該過(guò)程的因素很多。因此，茶葉單一組分在不同階段的使用方式和劑量、茶多酚作用的復(fù)合靶點(diǎn)挖掘以及茶葉多組分復(fù)方藥膏的研發(fā)，今后仍有待進(jìn)一步探索研究。

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（責(zé)編：張宏民）作者簡(jiǎn)介：朱強(qiáng)強(qiáng)（1988—），男，安徽太和人，博士，研究方向：茶葉功能因子與代謝調(diào)控。? ?*通訊作者? ?收稿日期：2019-03-25