董文靜，宮滿成，蕭劍軍#，江小梅，殷兆鋒，李慧芬中山市人民醫(yī)院化療科，泌尿外科，廣東 中山 58403

在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中，卵巢癌是導(dǎo)致女性死亡的主要原因，在所有導(dǎo)致女性死亡的腫瘤中卵巢癌位居第4位，嚴(yán)重威脅患者的健康和生命[1]。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療主要以減輕患者痛苦、提高患者生命質(zhì)量為主，并盡可能地延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[2]。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療方法主要以化療為主，而化療方案的選擇主要是根據(jù)患者對(duì)既往治療的反應(yīng)性和既往化療后疾病完全緩解至復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔來(lái)決定。其中，停藥與復(fù)發(fā)之間的時(shí)間間隔對(duì)卵巢癌復(fù)發(fā)后化療方案的選擇至關(guān)重要[3]。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[4]建議將復(fù)發(fā)性卵巢癌患者分為3類：①難治型卵巢癌，經(jīng)過(guò)連續(xù)兩種化療方案，但仍未持續(xù)性臨床獲益的患者；②鉑類耐藥型復(fù)發(fā)性卵巢癌，初期采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，患者可達(dá)到臨床緩解，但停止化療后6個(gè)月內(nèi)卵巢癌復(fù)發(fā)；③鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌，初期采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案，患者可達(dá)到臨床緩解，在停止化療后，病情可以穩(wěn)定6個(gè)月以上。多柔比星是臨床常用的一種卵巢癌一線治療藥物，是一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，該藥物雖然能夠有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，但同時(shí)也有較明顯的全身不良反應(yīng)，如心臟不良反應(yīng)、骨髓抑制等，使其臨床應(yīng)用受到了限制[5]。然而，脂質(zhì)體對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的靶向作用，因此，近年來(lái)出現(xiàn)了脂質(zhì)體多柔比星，因該藥物不僅可以加強(qiáng)抗腫瘤作用，還可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，使其逐漸成為卵巢癌二線治療的藥物之一[6]。另外，傳統(tǒng)的脂質(zhì)體多柔比星通過(guò)聚乙二醇修飾后可延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)循環(huán)的時(shí)間。本研究通過(guò)探討聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星作為二線藥物治療鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床效果，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2017年1月中山市人民醫(yī)院收治的晚期鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過(guò)理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)；②無(wú)化療禁忌證，且在治療前1個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)任何抗腫瘤治療；③治療前患者的肝腎功能、血常規(guī)、心電圖等均大致正常；④采用了聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星+卡鉑治療或吉西他濱+卡鉑進(jìn)行治療；⑤術(shù)后均采用了規(guī)范的6～8個(gè)療程紫杉醇+鉑類方案化療，且通過(guò)盆腔及全身的影像學(xué)檢查對(duì)腫瘤是否復(fù)發(fā)進(jìn)行了評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他惡性腫瘤或血液病病史；②合并嚴(yán)重的心血管疾??；③既往有化療藥物過(guò)敏史。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100例晚期鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者。根據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組（n=50）和對(duì)照組（n=50）。觀察組患者的年齡為25～69歲，平均年齡為（50.5±11.8）歲；病理類型：黏液性腺癌15例，漿液性腺癌31例，其他類型癌4例；按照國(guó)際通用的2014年卵巢癌的國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecologyand Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行分期：Ⅱ期9例，Ⅲ期35例，Ⅳ期6例。對(duì)照組患者的年齡為23～72歲，平均年齡為（50.2±11.2）歲；病理類型：黏液性腺癌15例，漿液性腺癌29例，其他類型癌6例；FIGO分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期36例，Ⅳ期6例。兩組患者的年齡、病理類型、FIGO分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組患者接受了聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星+卡鉑治療，每4周治療1次；其中，聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星30 mg/m2，靜脈滴注，第1天；卡鉑曲線下面積（area under the curve，AUC）取5，靜脈滴注（時(shí)間長(zhǎng)于1個(gè)小時(shí)），第1天。對(duì)照組患者接受了吉西他濱+卡鉑治療，每3周治療1次；其中，吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，第1天和第8天；卡鉑AUC取5，靜脈滴注，第1天。兩組患者均完成了4個(gè)療程的化療，每2個(gè)療程評(píng)價(jià)1次化療效果。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療前，對(duì)所有患者的全部可測(cè)量病灶進(jìn)行了基線測(cè)量，且每?jī)蓚€(gè)化療療程后行影像學(xué)檢查，并對(duì)病灶的大小進(jìn)行測(cè)量。觀察并比較兩組患者的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行臨床療效的評(píng)價(jià)：疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），至少有1個(gè)病灶兩垂直徑之乘積增大超過(guò)25%，或者有新病灶出現(xiàn)；無(wú)變化（no change，NC），所有病灶最大兩垂直徑之乘積的總和減少不足50%，或增大不足25%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，且至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），所有病灶最大兩垂直徑之乘積的總和減少大于50%，且至少維持4周；完全緩解（complete response，CR），腫瘤組織徹底消失，且至少維持4周。治療有效（response rate，RR）=CR+PR，疾病控制（isease control rate，DCR）=CR+PR+NC。不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]，分為0～4級(jí)，分級(jí)越高，代表不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

化療結(jié)束后，觀察組患者的RR為34.0%（17/50），DCR為88.0%（44/50）；對(duì)照組患者的RR為38.0%（19/50），DCR為88.0%（44/50）。兩組患者的RR和DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組晚期鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組的不良反應(yīng)以手足綜合征和中性粒細(xì)胞減少為主，對(duì)照組的不良反應(yīng)以中性粒細(xì)胞減少和血小板減少為主。兩組患者的不良反應(yīng)均主要為1～2級(jí)；觀察組有2例患者出現(xiàn)了3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，1例患者出現(xiàn)了3級(jí)手足綜合征；對(duì)照組有4例患者出現(xiàn)了3級(jí)中性粒細(xì)胞減少，2例患者出現(xiàn)了3級(jí)血小板減少，無(wú)其他3、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)治療相關(guān)死亡。雖然觀察組有38.0%的患者出現(xiàn)了手足綜合征，且有1例患者出現(xiàn)了3級(jí)手足綜合征，但經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理后得到緩解，未影響治療。觀察組僅有1例患者出現(xiàn)了1級(jí)心臟不良反應(yīng)，且從整體來(lái)看，手足綜合征和心臟不良反應(yīng)僅出現(xiàn)在了觀察組，但均不影響治療。觀察組患者中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和惡心嘔吐的發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，手足綜合征的發(fā)生率高于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組晚期鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討論

卵巢癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害女性的健康，導(dǎo)致其治療失敗及死亡的主要原因?yàn)楦咿D(zhuǎn)移率和高復(fù)發(fā)率。雖然可以對(duì)卵巢癌患者行腫瘤減滅術(shù)和化療，但仍有70%～80%的患者會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[10]。因此，復(fù)發(fā)性卵巢癌的及時(shí)診斷和治療顯得十分重要。目前化療在復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療中占據(jù)著重要的地位。對(duì)于復(fù)發(fā)性卵巢癌，若可以切除病灶并可達(dá)到滿意的減瘤效果，仍應(yīng)盡可能地行二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，術(shù)后輔以化療[11]。如果復(fù)發(fā)性卵巢癌患者已喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，治療方法則應(yīng)以化療為主，并結(jié)合患者的治療史、CR持續(xù)時(shí)間和化療帶來(lái)的不良反應(yīng)等因素制定化療方案[12]。對(duì)于鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌，目前的研究證據(jù)表明，疾病復(fù)發(fā)時(shí)間的間隔越長(zhǎng)，再次治療的緩解率就越高。相關(guān)研究結(jié)果支持再次治療時(shí)采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案[13-14]。

脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子小囊，20世紀(jì)80年代末開(kāi)始作為蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的有效載體，但早期的脂質(zhì)體多柔比星存在較多的缺點(diǎn)，如藥物易滲漏、組織靶向性差、儲(chǔ)存期限短、穩(wěn)定性差，且容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，因此其使用受到限制[15]。聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星是在傳統(tǒng)脂質(zhì)體外經(jīng)聚乙二醇修飾，從而減少藥物被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬吸收，同時(shí)躲避免疫系統(tǒng)的攔截，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)循環(huán)的時(shí)間[16]。有研究證明，聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星能夠在腫瘤組織富集，顯著提高藥物在腫瘤組織內(nèi)的濃度，其在腫瘤組織內(nèi)的濃度可達(dá)正常組織的幾十倍以上[17]。除此之外，由于藥物通過(guò)脂質(zhì)體載藥后在體內(nèi)重新分布，因此心臟、腎臟、消化道內(nèi)的藥物濃度明顯減少，從而減輕了多柔比星引起的不良反應(yīng)，尤其降低了多柔比星引起的心臟不良反應(yīng)發(fā)生率[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患者的RR和DCR比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星+卡鉑二線治療鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床效果與吉西他濱+卡鉑基本一致，雖然觀察組患者手足綜合征的發(fā)生率為38%，但大部分患者的手足綜合征為1～2級(jí)，僅有1例患者出現(xiàn)了3級(jí)手足綜合征，手足綜合征的總發(fā)生率與其他相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的相符[19]。手足綜合征一般于患者治療3～4個(gè)療程后出現(xiàn)，與藥物的劑量和用法有關(guān)，臨床可通過(guò)積極預(yù)防、藥物治療和調(diào)整用藥劑量使患者得到有效的控制[20]。另外，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和惡心嘔吐的發(fā)生率均低于對(duì)照組患者（P＜0.05），表明聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星+卡鉑治療卵巢癌較容易被患者接受。

綜上所述，聚乙二醇脂質(zhì)體多柔比星可用于鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的二線治療，具有不良反應(yīng)輕、患者依從性好的特點(diǎn)，有較好的臨床應(yīng)用前景。但由于本研究為回顧性研究，且樣本量較小，結(jié)果仍有待大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。