李國(guó)輝,陳任安，王文清，秦?zé)槦?，趙萬(wàn)紅，姚亞洲，張啟科，張亞莉，黃國(guó)強(qiáng)，田培軍，張福林，賀鵬程，葛繁梅0，王 一，宋艷萍，耿 惠，王存邦，王景昌，劉 利△

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院(西安710038);2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(西安710004);3. 陜西省寶雞市中心醫(yī)院(寶雞721008);4.甘肅省人民醫(yī)院(蘭州730000);5. 陜西省咸陽(yáng)市中心醫(yī)院(咸陽(yáng)712000);6. 陜西省漢中市中心醫(yī)院(漢中 723000);7. 陜西省安康市中心醫(yī)院(安康725000);8. 陜西省延安市人民醫(yī)院(延安716000);9.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院(西安 710061);10.延安大學(xué)附屬醫(yī)院(延安716000);11.陜西省人民醫(yī)院(西安710068);12.西安市中心醫(yī)院(西安710004);13.青海大學(xué)附屬醫(yī)院(西寧810001);14.蘭州戰(zhàn)區(qū)陸軍總院(蘭州730050);15.解放軍第三醫(yī)院(寶雞721004)

肝臟作為藥物代謝的主要器官，特別容易受到化療藥物的損傷，導(dǎo)致藥物性肝損傷(Drug-induced liver injury,DILI)。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，DILI已經(jīng)成為全球肝病死亡原因的第5位。對(duì)于血液腫瘤患者，DILI已成為我們?nèi)粘９ぷ鞅仨毭鎸?duì)的問(wèn)題。然后，目前需要大樣本的數(shù)據(jù)反映國(guó)內(nèi)血液腫瘤化療藥物DILI的臨床發(fā)生情況，并研究異甘草酸鎂對(duì)不同化療藥物引起DILI的治療作用，指導(dǎo)臨床規(guī)范用藥。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)了異甘草酸鎂防治惡性血液疾病化療肝損傷的多中心的臨床研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 本研究采用多中心前瞻性、開(kāi)放、觀察性研究設(shè)計(jì)，主要指標(biāo)為觀察肝功能正?；颊呋熀蟾螕p傷發(fā)生率和肝功能異?；颊吒螕p傷程度，次要觀察指標(biāo)為異甘草酸鎂用藥的安全性。病例入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡大于18歲; ②住院且接受化療的惡性腫瘤患者；③要求化療方案：含蒽環(huán)類(lèi)藥物的方案，每周期劑量≥20mg/m2；或含鬼臼類(lèi)藥物的方案，每周期劑量≥60mg/m2；或含鉑類(lèi)藥物的方案，每周期劑量≥80mg/m2；或含環(huán)磷酰胺類(lèi)藥物，每周期劑量≥400mg/m2；或含阿糖胞苷類(lèi)的方案，每周期劑量≥10mg/m2；或含甲氨蝶呤類(lèi)的方案，每周期劑量≥200mg/m2；或含長(zhǎng)春新堿類(lèi)的方案，每周期劑量≥1.4mg/m2；或含高三尖酯堿類(lèi)的方案，每周期劑量≥2.5mg/m2；或含門(mén)冬酰胺霉類(lèi)的方案，每周期劑量≥10000U/m2；④機(jī)體狀況ECOG評(píng)分0～2分；⑤血清總膽紅素≤1.5×μmol/L；ALT、AST≤2.5U/L；三大常規(guī)(血、尿和大便糞)、腎功能和心電圖基本正常；⑥預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1周內(nèi)應(yīng)用過(guò)或正在應(yīng)用其他甘草酸靜脈制劑的患者；②嚴(yán)重的心臟病、肝腎疾病及其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者；③哺乳期和妊娠期婦女；對(duì)甘草酸類(lèi)等防止肝損傷藥物有過(guò)敏史者；④正在參加其他藥物臨床研究者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①不符合入選標(biāo)準(zhǔn)者或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；②異甘草酸鎂使用﹤7d或每天使用﹤200mg。中止標(biāo)準(zhǔn)：退出研究是指已入選的受試者，在研究過(guò)程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進(jìn)行研究的情況，由研究者決定中止或者受試者要求退出本研究。

2 治療方法 每例受試者完成1個(gè)化療療程的治療觀察?；熼_(kāi)始前1d給予200mg的異甘草酸鎂注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))靜脈滴注,1次/d，連續(xù)用藥至1個(gè)化療療程結(jié)束后，異甘草酸鎂注射液用藥須≥7d(至少不少于5d)。

3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 有效性評(píng)價(jià):主要是肝功能生化指標(biāo)，肝功能(ALT、AST、T-BIL、D-BIL、ALP和GGT)：用藥前3 d內(nèi)、用藥1周后或出院前檢查1次，共2次。評(píng)價(jià)應(yīng)用化療藥物后肝損傷的發(fā)生率。

3.2 安全性評(píng)價(jià)；根據(jù)NCI-CTCAE 4.0版標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)密觀察化療前、后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果正?；虍惓５淖兓闆r，判斷該改變與異甘草酸鎂注射液和(或)化療藥物的關(guān)系。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 遵循意向性治療原則(Intention to treat,ITT)，包括至少使用過(guò)1次研究用藥的受試者全部納入全分析集(Full analysis sets,FAS)分析；按照方案的要求使用了研究用藥、沒(méi)有使用違禁藥物、并且無(wú)嚴(yán)重違反方案的受試者歸入符合方案集(Per-protocol sets,PPS)分析；使用過(guò)試驗(yàn)藥品并至少有1次安全性評(píng)價(jià)記錄的病例即納入安全性分析集(Safety set)分析；而脫落定義為任何原因致受試者不能完成方案和要求的隨訪，不能夠進(jìn)行有效性和安全性評(píng)價(jià)者。

本研究的主要分析為肝功能異常率的差異性檢驗(yàn)，化療前后肝功能異常率及安全性比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。不同化療藥物對(duì)肝功能的影響比較采用Fisher’s精確概率法。兩組間比較，所有假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)(Two-side test)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 患者一般情況 全國(guó)共15家醫(yī)院參與本研究，共入組1567例接受化療的惡性血液病患者；有56例未按照研究方案的要求用藥，無(wú)法進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)，故納入FAS分析的為1511例。其中急性髓系白血病552例，急性淋巴細(xì)胞白血病115例，慢性粒細(xì)胞白血病73例，慢性淋巴細(xì)胞白血病24例，淋巴瘤580例，多發(fā)性骨髓瘤113例，骨髓增生異常綜合征38例，其它16例。男性833例，女性678例，中位年齡49歲，異甘草酸鎂中位輸注7d(8.09±2.29d)?；煼桨钢泄舶?2種化療藥物，其中應(yīng)用阿糖胞苷792例，環(huán)磷酰胺 325例，吡柔比星221例，甲氨蝶呤199例，伊達(dá)比星181例，長(zhǎng)春新堿143例，地塞米松142例，三氧化二砷114例，依托泊苷111例，阿克拉霉素 98例，米托蒽醌91例，高三尖杉酯堿90例，醋酸潑尼松75例，福達(dá)拉濱71例，培門(mén)冬酶69例，地西他濱54例。其他應(yīng)用例數(shù)較少的化療藥物還有阿霉素、表阿霉素、多柔比星、柔紅霉素、長(zhǎng)春地辛、長(zhǎng)春瑞濱、博來(lái)霉素、氮烯咪胺、異環(huán)磷酰胺等。

2 異甘草酸鎂的預(yù)防效果 對(duì)1511患者化療前后肝功能進(jìn)行分析，化療后ALT、AST、T-BIL、D-BIL、ALP及GGT較化療前均無(wú)增高，反而明顯降低,見(jiàn)表1?；熐癆LT、AST、T-BIL、T-BIL、ALP、GGT正常的患者分別為969例、1151例、928例、1181，1394，1158例，化療過(guò)程部分患者出現(xiàn)不同程度肝損傷，其中T-BIL異常率最高，為15.19%，其它指標(biāo)異常率分別為3.2%、1.56%、6.01%、6.13%、1.01%,見(jiàn)表2?；熐案喂δ墚惓５幕颊?，化療后肝功能較前好轉(zhuǎn)，化療前后肝功能指標(biāo)改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見(jiàn)表3。

表1 1511例患者化療前后肝功能指標(biāo)分析

3 異甘草酸鎂預(yù)防肝功能損傷的亞組分析 不同藥物是否會(huì)影響異甘草酸鎂的保肝效果，我們對(duì)肝功能正常的患者化療后肝臟的情況進(jìn)行亞組分析。即便在輸注異甘草酸鎂的情況下，三氧化二砷仍造成AST、ALP異常率達(dá)4.85%及6.78%，而VP16化療后15.46%患者GGT增高，單項(xiàng)肝功能的異常率均明顯高于其它藥物,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表2。

4 安全性分析 使用異甘草酸鎂對(duì)藥物性肝損傷進(jìn)行防治，在治療前后患者的腎功能指標(biāo)、電解質(zhì)、血壓等比較，均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見(jiàn)表4。

表2 不同化療藥物對(duì)肝功能指標(biāo)的影響[%(例/n)]

續(xù)表

D-BIL異常率(%)P值 GGT異常率(%)P值A(chǔ)LP異常率(%)P值全部患者6.01(71/1181)-6.13(71/1158)-1.01(14/1394)-阿糖胞苷6.89(43/624)0.225.21(31/595)0.220.80(6/748)0.434環(huán)磷酰胺4.74(12/253)0.3755.91(15/254)10.35(1/289)0.324吡柔比星6.5(13/200)0.7446.60(13/197)0.7451.21(3/247)0.724甲氨蝶呤4.29(7/163)0.3793.03(5/165)0.081.03(2/194)1伊達(dá)比星8.55(13/152)0.1986.20(8/129)11.70(3/176)0.405長(zhǎng)春新堿4.81(13/270)0.3851.34(4/298)<0.0010.31(1/323)0.21三氧化二砷6.06(6/99)11.82(2/110)0.0576.78(4/59)0.002依托泊苷5.17(3/58)115.46(15/97)<0.0010(0/94)0.617

表3 化療前肝功能異常患者肝功能指標(biāo)分析

表4 異甘草酸鎂安全性評(píng)價(jià)

討 論

據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，隨著化學(xué)藥品的廣泛應(yīng)用，DILI逐年增多，已高居肝病死亡原因的第5位[1]?；熓茄耗[瘤的主要治療手段，但一項(xiàng)來(lái)自國(guó)內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物也是導(dǎo)致DILI的主要原因，占15.3%，位居第3位[2]。多數(shù)化療藥物可能導(dǎo)致急性DILI，肝損傷一旦發(fā)生，將會(huì)影響療效，并可能危及生命，化療可能導(dǎo)致的DILI成為血液科醫(yī)生化療前必須評(píng)估的問(wèn)題。

異甘草酸鎂是第四代甘草酸制劑，具有強(qiáng)效、親脂、作用迅速、半衰期長(zhǎng)等特點(diǎn)，它可調(diào)節(jié)由炎性刺激誘導(dǎo)的PLA2/AA、NF-κB及MAPK/JNK/STAT3通路中的炎性因子活性，調(diào)控關(guān)鍵炎性反應(yīng)信號(hào)在起始階段的代謝水平，從而抑制多種病因介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。研究證明，異甘草酸鎂能有效預(yù)防及治療多種實(shí)體腫瘤化療藥物導(dǎo)致的DILI[3-4]，已被《藥物性肝損傷診治指南》IA類(lèi)推薦治療ALT明顯增高的急性肝細(xì)胞型或混合型DILI[5]。血液腫瘤化療藥物劑量往往遠(yuǎn)大于實(shí)體腫瘤，化療后DILI的風(fēng)險(xiǎn)更高，迄今我們并沒(méi)有看到異甘草酸鎂防治血液腫瘤化療后肝損傷的多中心研究，本研究通過(guò)更廣泛的人群觀察、評(píng)價(jià)了異甘草酸鎂的療效。

既往研究中發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤化療相關(guān)肝損傷發(fā)生率高達(dá)62.63%[4]，所以所有患者均應(yīng)用異甘草酸鎂，未設(shè)置空白對(duì)照組。在本研究中，化療前肝功能正常的患者，化療后整體肝功能指標(biāo)較前并無(wú)增高，證實(shí)異甘草酸鎂對(duì)化療后肝損傷有較好的預(yù)防作用?；熐案喂δ苷５幕颊咧校琓-BIL異常率稍高，但ALT、AST、T-BIL、D-BIL、ALP及GGT異常率均較低，也低于文獻(xiàn)報(bào)道，這可能提示血液腫瘤化療后更容易出現(xiàn)膽汁淤積型DILI[4，6]。肝功能異常的患者多隨著化療藥物的停用而逐漸改善?；熐耙殉霈F(xiàn)肝損傷的患者，化療后肝功能指標(biāo)均明顯改善，提示異甘草酸鎂對(duì)化療后肝損傷有較好的治療作用。

本研究中，阿糖胞苷是應(yīng)用最廣泛的化療藥物，文獻(xiàn)報(bào)道白血病應(yīng)用阿糖胞苷化療后DILI發(fā)生率高達(dá)37%～85%。Zimmerman HJ等[7]發(fā)現(xiàn)，阿糖胞苷的肝臟毒性具有劑量限制性，例如小劑量時(shí)AST異常率為5%～10%，而大劑量時(shí)達(dá)22%～75%。在本研究中阿糖胞苷導(dǎo)致的DILI發(fā)生率遠(yuǎn)低于國(guó)內(nèi)外報(bào)道,除了異甘草酸鎂的作用，阿糖胞苷每日劑量從20mg至12g,也是導(dǎo)致本研究中DILI發(fā)生率較低的原因。我們發(fā)現(xiàn)不同化療藥物導(dǎo)致DILI的發(fā)生率并無(wú)明顯差異，可能與化療方案中往往包含多個(gè)藥物，難以評(píng)價(jià)具體是由哪種藥物造成的肝損傷。惡性腫瘤患者化療時(shí)，除可因化療藥物的直接細(xì)胞毒作用和藥物代謝后造成肝細(xì)胞超負(fù)荷導(dǎo)致肝損傷外，還可因原發(fā)病、化療后骨髓抑制期發(fā)生的各種感染以及隨之應(yīng)用的各種抗生素導(dǎo)致肝損傷。血清ALT、ALP、GGT和T-BIL 等改變是目前判斷是否有肝損傷和診斷DILI 的主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，相對(duì)而言三氧化二砷造成AST、ALP異常率較高，但該指標(biāo)特異性均不高，血清ALT 的上升較AST 對(duì)診斷DILI 意義可能更大[8]。

綜上所述，異甘草酸鎂注射液與化療藥物同時(shí)應(yīng)用，能夠防治血液腫瘤化療藥物相關(guān)性肝損傷，明顯降低其發(fā)生率。本研究?jī)H關(guān)注了臨床上最常應(yīng)用的數(shù)種化療藥物，但異甘草酸鎂在防治新的化療藥物、分子靶向藥物和免疫抑制劑引起的肝損傷效果如何，如何優(yōu)化異甘草酸鎂的療程、劑量等尚需進(jìn)一步探索。