趙少聰,李婉婉,孫曉敏

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院兒科，鄭州450052)

DiGeroge綜合征是由于22q11.2染色體缺失所致心臟缺損、面部異常、胸腺發(fā)育不全、上顎畸形、甲狀旁腺發(fā)育不良的一組臨床綜合征，現(xiàn)稱為“CATCH”22-綜合征。其臨床表現(xiàn)多樣，新生兒及嬰兒期最常見的為心臟畸形，尤其是法洛四聯(lián)征、圓錐動脈干畸形[1]，其次為反復(fù)感染、低鈣抽搐，還有因面部畸形、生長發(fā)育遲緩就診。臨床大多數(shù)病例為部分DiGeroge綜合征，即胸腺未受損害，其T細(xì)胞數(shù)量及功能正常，很少并發(fā)感染。少數(shù)病例為完全性DiGeroge綜合征，即胸腺缺陷，其中部分患兒胸腺缺陷也非完全，免疫功能具逐漸好轉(zhuǎn)趨勢。但臨床診治中如遇到心臟畸形不明顯,無特殊面容，以低鈣抽搐來診，容易漏診DiGeroge綜合征，為提高對該病的早期診斷，結(jié)合基因診斷結(jié)果，就近期確診的3例DiGeroge綜合征進(jìn)行報道分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 因低鈣驚厥就診的3例DiGeroge綜合征患兒，男2例，女1例，年齡分別為21、51、30 d。

1.2方法 總結(jié)3例患兒的一般情況、入院前病程、臨床癥狀及體征、實驗室、影像學(xué)檢測及SNP分型芯片檢測、治療、轉(zhuǎn)歸及分析可能影響預(yù)后的因素。

2 結(jié) 果

2.1臨床表現(xiàn)及病史 3例患兒因“抽搐查因”入院，抽搐發(fā)作形式：手足抽動內(nèi)收、頭后仰，雙側(cè)凝視，口角抖動，每日發(fā)作3～5次，可自行緩解，發(fā)作間期患兒神志、吃奶正常。出生史：3例均為第1胎第1產(chǎn)，例1、例3足月順產(chǎn)，例2因“胎位不正”足月剖宮產(chǎn)，出生后均無搶救史。入院查體：3例患兒中，例1、例3反應(yīng)好，例2反應(yīng)欠佳，易激惹。例1、例3發(fā)育正常，無特殊面容，例2枕禿明顯，眼神呆滯。例2肺部聽診呼吸音粗，可聞及粗濕啰音，心、腹、神經(jīng)系統(tǒng)查體均無異常。3例患兒抽搐間期四肢肌力、肌張力均正常。

2.2實驗室檢查 3例患兒均血清離子鈣、血清鎂、甲狀旁腺素均明顯偏低，而血清磷偏高。例2患兒白細(xì)胞總數(shù)不高，但中性粒細(xì)胞比例偏高，且糞便中可見成團(tuán)白細(xì)胞，不排除腸道感染情況，見表1。體液免疫及細(xì)胞免疫檢測中，例1患兒的免疫球蛋白及淋巴細(xì)胞免疫分析指標(biāo)均基本正常，提示該患兒現(xiàn)無明顯的免疫缺陷存在。而例2的淋巴細(xì)胞免疫分析提示總T淋巴細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞、CD8+T淋巴細(xì)胞明顯偏低，且免疫球蛋白也偏低，提示患兒細(xì)胞免疫及體液免疫均存在缺陷。例3患兒的總T淋巴細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞有偏低，免疫球蛋白基本正常，提示患兒存在部分性細(xì)胞免疫缺陷。見表2。

2.3影像學(xué)檢查 胸部CT：例2雙肺炎癥，胸腺區(qū)未見明顯胸腺組織，例1和例3主動脈弓旁可見小三角形胸腺組織影。甲狀旁腺彩超：雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)未見典型腺體回聲及占位性病變回聲；例1、例2頭部、甲狀腺、腮腺MRI檢查未見異常，例3無MRI檢查；心臟彩超：例1卵圓孔未閉(2.5 mm)動脈導(dǎo)管未閉(2 mm)房間隔缺損(2 mm，繼發(fā)孔，中央型)。例2各房室及房室間隔結(jié)構(gòu)未見明顯異常。例3室間隔缺損(2.5 mm，膜型)。心電圖：例1 ST-T延長，提示低血鈣。

表1 3例患兒性別、年齡實驗室檢查

血離子鈣參考值：1.12～1.32 mmol/L；血清鎂參考值：0.67～1.04 mmol/L；血清磷參考值：0.81～1.45 mmol/L；甲狀旁腺素參考值：15～65 ng/mL；HPF：100倍放大倍數(shù)鏡下；(-)：正常

表2 3例患兒的免疫學(xué)檢測

淋巴細(xì)胞免疫分析：總T淋巴細(xì)胞參考值955～2 860/μL，CD4+T細(xì)胞參考值550～1 440/μL，CD8+T細(xì)胞參考值320～1 250/μL，B淋巴細(xì)胞參考值90～560/μL，NK細(xì)胞參考值150～1 150/μL

2.4基因檢測 3例均采用人類全基因SNP分型芯片檢測，檢測芯片類型：HumanCytoSNP-12DNA Analysis BeadChip,例1、例2為22q11.2，分別存在2.56 M、2.57 M、2.60 M缺失。

2.5臨床診斷及治療 例1、例3 DiGeroge綜合征(部分性)，例2 DiGeroge綜合征(完全性)。3例患兒入院后均立即給予補鈣、補鎂治療。但補充后復(fù)查血清離子鈣未升至正常范圍，波動在0.85～0.10 mmol/L，血鎂升至正常，均未再抽搐。后繼續(xù)給予補鈣，補充骨化三醇，抗感染、靜脈輸注胸腺肽針治療及營養(yǎng)支持。例2給予靜脈用人免疫球蛋白針。

2.6臨床轉(zhuǎn)歸及隨訪 3例患兒經(jīng)治療后均未再抽搐，肺部感染基本控制后出院繼續(xù)口服藥物治療(口服藥物為鈣劑、骨化三醇、口服胸腺肽)。例1現(xiàn)隨訪2年，生長發(fā)育基本正常，易患上呼吸道感染，口服藥物及靜脈用抗感染藥物可恢復(fù)。復(fù)查淋巴細(xì)胞免疫分析：總T淋巴細(xì)胞894/μL，CD4+T細(xì)胞504/μL，CD8+T細(xì)胞269/μL，B淋巴細(xì)胞1 228/μL，NK 377/μL，免疫球蛋白測定：IgG 4.04 g/L，IgA 0.27 g/L，IgM 0.17 g/L。

例2：首次治療出院1個月后患兒因“咳嗽、發(fā)熱，大便異?！痹俅稳朐?，查體呼吸急促，黃綠色稀便，每天6～7次。雙肺呼吸音粗，可聞及雙肺彌漫性中、細(xì)濕性啰音。淋巴細(xì)胞免疫分析：總T淋巴細(xì)胞1/μL，CD4+T細(xì)胞 1/μL，CD8+T細(xì)胞 1/μL，B淋巴細(xì)胞613/μL，NK細(xì)胞104/μL，免疫球蛋白測定：IgG<1.780 g/L，IgA 0.030 g/L，IgM 0.020 g/L，真菌G-實驗1.019 μg/L(參考范圍0～0.85 μg/L)，谷丙轉(zhuǎn)氨酶180 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶435 U/L。胸片可見雙肺紋理模糊，雙肺野可見多發(fā)片狀高密度影。給予靜脈用丙種球蛋白、抗真菌感染、保肝藥物治療1周后，患兒體溫正常，大便1～3次/日，便稍稀。仍有呼吸急促，雙肺呼吸音粗，雙肺濕性啰音減輕，復(fù)查胸片未見明顯好轉(zhuǎn)，家屬放棄治療，出院后1個月死亡。

例3患兒出院已3個月，電話咨詢家屬訴患兒已能抬頭，一般情況可，無反復(fù)感染病史。

3 討 論

DiGeroge綜合征由DiGeroge首次報道，為胚胎發(fā)育6～8周時第3、4對咽囊的上皮性胚基發(fā)育障礙，引起的胸腺、甲狀旁腺的缺陷或發(fā)育不全，該病在西方國家的研究較多，在人群中的發(fā)病率為1∶(4 000～8 000)[2]，絕大多數(shù)為散發(fā)，少部分有遺傳背景。診斷需依靠臨床特征、實驗室檢查，確診依靠基因診斷。嬰兒期該病常見就診原因為先天性心臟病，且多復(fù)雜先天性心臟病，如法洛四聯(lián)征、圓錐動脈干畸形。心臟手術(shù)后易合并不易糾正的低鈣抽搐。完全性DiGeroge綜合征的就診原因多為反復(fù)肺部感染，可能與嬰幼兒易發(fā)生呼吸道感染、或合并先天性心臟病有關(guān)，也可能因該病多合并氣道狹窄畸形[3]，因此因肺炎入院的患兒查胸部DR或CT，需注意觀察胸腺發(fā)育情況，避免漏診。年長兒可因生長發(fā)育遲緩就診，成人多精神障礙[4-5]。

本院近期診治的3例小年齡組DiGeroge綜合征患兒，均以低鈣抽搐就診。無特殊面容，無支持該病的其他系統(tǒng)疾病，心臟超聲并未見復(fù)雜先天性心臟病，其中例2(完全性DiGeroge綜合征)心臟超聲無異常。入院后例1初步查血鈣偏低，補鈣效差，考慮鈣磷代謝異常，進(jìn)而檢測提示甲狀旁腺素偏低、甲狀旁腺彩超提示甲狀旁腺發(fā)育不全，結(jié)合胸部CT胸腺組織發(fā)育不全，因此考慮此病，完善基因檢查后確診。例2、例3患兒起病與例1相似，均以不易糾正的低鈣來診，由于有例1的診斷經(jīng)驗，很快完善相關(guān)檢查明確診斷。因此對不易糾正的低鈣血癥需注意此病的可能。且例2患兒入院時即有呼吸音粗，肺部CT提示雙肺感染嚴(yán)重，大便可見較多白細(xì)胞，免疫功能缺陷較明顯，且患兒免疫球蛋白測定均偏低，可見該病不僅有T細(xì)胞免疫的缺陷，還有累及體液免疫的可能[6]。

目前研究染色體22q11.2的微缺失疾病受TXB-1基因的精細(xì)調(diào)節(jié)，熒光原位雜交(FISH)、基因芯片等方法較多[7]，本院采用的全基因SNP芯片檢測，直接檢測染色體及染色體微缺失范圍，快捷準(zhǔn)確值得推廣。目前研究的DiGeroge綜合征胎兒基因診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限，且合并復(fù)雜心臟畸形，可應(yīng)用微陣列比較基因組雜交技術(shù)、羊水細(xì)胞熒光原位雜交進(jìn)行產(chǎn)前診斷，旨在避免免疫缺陷患兒出生[8-9]。DiGeroge綜合征無特異性治療，心臟畸形的嚴(yán)重程度為影響其預(yù)后的主要因素，且先天性心臟病手術(shù)后較非DiGeroge綜合征的單純性先天性心臟病多需輸血治療的次數(shù)[10]。臨床主要對癥治療，合并心臟畸形、腭裂的建議早期手術(shù)治療；補鈣 、補充維生素D，低鈣抽搐需靜脈補鈣；胸腺缺如免疫缺陷用胸腺肽免疫增強劑；T細(xì)胞嚴(yán)重缺陷的需預(yù)防卡氏肺囊蟲感染。反復(fù)的感染，特別是病毒感染是該類型影響預(yù)后的因素，有條件的可行胸腺移植治療。對于DiGeroge綜合征患兒是否可以應(yīng)用疫苗接種有爭議，有研究表明DiGeroge綜合征患兒一般對MMR(麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹)及水痘疫苗有較好的耐受，疫苗接種后窗口期沒有死亡病例，不良反應(yīng)一般較小[11]。