劉婷 孫廣超 曾華松

[摘要]目的 探討中重度疾病活動(dòng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患兒的淋巴細(xì)胞亞群臨床特征，并比較治療6個(gè)月后的相應(yīng)變化。方法 回顧性分析2013年1月～2018年1月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治的114例中重度疾病活動(dòng)SLE患兒臨床資料，主要分析其免疫學(xué)指標(biāo)及淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)結(jié)果。根據(jù)疾病活動(dòng)度評(píng)分（SLEDAI）分為中度活動(dòng)組及重度活動(dòng)組，比較組間有無(wú)差異，并將組間治療6個(gè)月后的SLEDAI、淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)及免疫學(xué)指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較分析。結(jié)果 114例患兒的平均年齡為（10.56±2.65）歲，女∶男=3.56∶1，SLEDAI評(píng)分為（15.21±3.95）分，其中、中度活動(dòng)組49例，重度活動(dòng)組65例。疾病重度活動(dòng)組的補(bǔ)體C3及C4均明顯低于中度活動(dòng)組（P<0.05），淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)結(jié)果顯示，中度活動(dòng)組的NK細(xì)胞（CD16+CD56+）計(jì)數(shù)明顯高于重度活動(dòng)組（P<0.05），重度疾病活動(dòng)組的CD4+/CD8+比值明顯低于中度活動(dòng)組（P<0.05）。治療6個(gè)月后的SLEDAI評(píng)分與首診比較明顯降低（P<0.05），IgG、IgA、IgE水平均明顯減低（P<0.05），C4、CD8+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高（P<0.05），CD19+ B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減低（P<0.05）。結(jié)論 免疫學(xué)指標(biāo)聯(lián)合淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)能部分反映SLE患兒的臨床治療效果，SLEDAI在指導(dǎo)臨床治療及分級(jí)治療中有重要作用，值得在兒科臨床工作中加以推廣。

[關(guān)鍵詞]系統(tǒng)性紅斑狼瘡；疾病活動(dòng)度評(píng)分；淋巴細(xì)胞亞群；兒童

[中圖分類(lèi)號(hào)] R725.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）4（b）-0105-05

[Abstract] Objective To analyze the clinical manifestations of lymphocyte subsets in systemic lupus erythematosus （SLE） children with moderate or severe disease activity， and to compare their corresponding changes after 6 months of treatment. Methods Clinical data of 114 patients with moderate and SLE disease activity index （SLEDAI） in Women′s and Children′s Medical Center of Guangzhou City from January 2013 to January 2018 were retrospectively analyzed. The immunological indicators and lymphocyte subgroup classification results were analyzed. According to the SLEDAI， patients were divided into the moderate activity group （MAG） and the severe activity group （SAG） for further contrast， and the SLEDAI， lymphocyte subsets and immunological indices after 6 months of treatment were compared and statistically analyzed. Results The average age of 114 children was （10.56±2.65） years old， with a 1∶3.56 male-female proportion. The score of SLEDAI was （15.21±3.95） points， with 49 MAG patients and 65 SAG patients. The complement C3 and C4 of MAG were significantly lower than that of SAG （P<0.05）. The NK cells （CD16+CD56+） of MAG was significantly higher than those of SAG （P<0.05）， and CD4+/CD8+ of the SAG were significantly higher than those of MAG （P<0.05）. The SLEDAI score after 6 months of treatment was significantly lower than that at the first visit （P<0.05）， and the level of IgG， IgA and IgE were significantly lower （P<0.05）， and CD19+ were lower， while C4 and CD8+ were significantly higer （P<0.05）. Conclusion Immunological indicators combined with lymphocyte subgroup classification can partly reflects the clinical treatment effect of SLE children patients， and has a good correlation with SLEDAI， which is worth promoting in clinical work.

[Key words] Systemic lupus erythematosus； Score of disease activity； Lymphocyte subsets； Children

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種與遺傳、環(huán)境、雌激素相關(guān)的復(fù)雜自身免疫性疾病，以多種自身抗體的產(chǎn)生及產(chǎn)生的循環(huán)免疫復(fù)合物導(dǎo)致多系統(tǒng)及器官受累為主要表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制主要為免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，表現(xiàn)為B細(xì)胞的耐受性降低及T細(xì)胞的分化和調(diào)節(jié)異常[1]。20%的SLE患者由兒童期起病，兒童的SLE較成人更易發(fā)生多系統(tǒng)損害，而且腎臟病變較成人嚴(yán)重，預(yù)后不良，因此評(píng)估SLE患兒的免疫功能狀態(tài)在臨床疾病評(píng)估及治療中有重要意義[2]。流式細(xì)胞儀檢測(cè)淋巴細(xì)胞亞群已較為廣泛地被應(yīng)用于兒科臨床，本研究旨在分析中重度疾病活動(dòng)的SLE患兒的淋巴細(xì)胞亞群臨床表現(xiàn)，并比較其治療6個(gè)月后的相應(yīng)變化。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1月～2018年1月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心診斷為SLE且病情活動(dòng)度為中重度活動(dòng)的患兒114例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1997年修訂的SLE分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②根據(jù)SLE疾病活動(dòng)性指數(shù)-2000（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI-2K）[3]，入組患兒疾病活動(dòng)度評(píng)分均≥10分，屬于中重度活動(dòng)；③具備完整臨床及隨訪治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非首次就診即明確診斷為SLE；②不具備完整臨床資料或淋巴細(xì)胞亞群資料或免疫學(xué)指標(biāo)隨訪資料不全；③SLEDAI評(píng)分<10分。入組患兒的年齡為5～18歲，平均（10.56±2.65）歲；其中女89例，男25例，女∶男=3.56∶1；SLEDAI評(píng)分（15.21±3.95）分；其中，中度活動(dòng)組（SLEDAI評(píng)分10～14分）49例，重度活動(dòng)組（SLEDAI評(píng)分≥15分）65例。本研究?jī)?nèi)容已通過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，受試者及監(jiān)護(hù)人均知情同意。治療方案概述：入組患兒均接受注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（5～10 mg/kg，3 d）及環(huán)磷酰胺（8～12 mg/kg，2 d）沖擊治療，間隔1個(gè)月/次，連續(xù)至少?zèng)_擊治療6次。期間以潑尼松或甲強(qiáng)龍片口服治療，除有羥氯喹禁忌證的患者外，均以羥氯喹口服治療，根據(jù)受累臟器不同，加用第二種免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等）。

1.2研究方法

回顧性分析所有入組患兒的免疫學(xué)指標(biāo)及淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)結(jié)果，比較中度活動(dòng)組與重度活動(dòng)組的免疫學(xué)及淋巴細(xì)胞亞群表現(xiàn)有無(wú)差異，并將兩組治療6個(gè)月后的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較分析。

1.3實(shí)驗(yàn)室方法

1.3.1淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定的主要試劑和儀器 EPICS-XL型流式細(xì)胞儀、LH750型全自動(dòng)五分類(lèi)血液分析儀（均為美國(guó)Beckman-Coulter公司產(chǎn)品），IMMUNOPREPTM全血溶解試劑、熒光標(biāo)準(zhǔn)微球Flow-Check（均為美國(guó)Beckman-Coulter公司產(chǎn)品）；pH=7.2的PBS磷酸鹽緩沖液（中國(guó)鼎國(guó)公司）；標(biāo)記單克隆抗體：CD3-PerCP-Cy5.5、CD56-PE-CY7、CD4-FITC、CD8-PE、CD19-APC、CD16-PE（BD公司，美國(guó)）。

1.3.2免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgE）及補(bǔ)體（C3、C4）測(cè)定的主要試劑和儀器 IMMAGE型雙光徑免疫濁度分析儀（美國(guó)Beckman-Coulter公司），采用該公司的配套試劑。

1.3.3樣本處理 ①淋巴細(xì)胞測(cè)定的樣本處理：收集患兒入院治療前和治療6個(gè)月后EDTA抗凝靜脈血2 ml（1.8 mg/ml EDTA-K2抗凝）進(jìn)行白細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)測(cè)定，并取100 μl置入樣品測(cè)定管，進(jìn)入熒光標(biāo)記單克隆抗體CD4-FITC/CD8-PE/CD3-PerCP-Cy5.5；CD3-PerCP-Cy5.5/CD19-APC/CD16-PE/CD56-PE-CY7震蕩混勻，室溫下避光孵育30～50 min，應(yīng)用COULTER Q-PREP工作站和全血溶血試劑盒對(duì)樣品進(jìn)行溶血處理，充分裂解紅細(xì)胞，棄去上清液，用PBS緩沖液洗滌2次，并加入200 μl重懸并使用流式細(xì)胞儀FACS Canto Ⅱ cytometer （Becton Dickinson），每個(gè)樣本收集5×104～20×104個(gè)細(xì)胞，進(jìn)一步檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞中總T細(xì)胞（CD3+）、輔助/誘導(dǎo)T細(xì)胞（CD4+）、抑制/細(xì)胞毒T細(xì)胞（CD8+）、B淋巴細(xì)胞（CD19+）及NK細(xì)胞（CD16+CD56+）的表達(dá)水平及CD4+/CD8+比值。采用FlowJo software （v7.6.1）（Tree Star，San Carlos，CA）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）及補(bǔ)體（C3、C4）測(cè)定的樣本處理：收集患兒新鮮靜脈全血，離心（轉(zhuǎn)速3000 r/min），取血清上機(jī)檢測(cè)。

1.4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較使用配對(duì)t檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料則用中位數(shù)和四分位數(shù)形式表示，組間比較使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，治療前后比較使用Wilcoxon檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組首診患兒免疫六項(xiàng)結(jié)果測(cè)定的比較

中度活動(dòng)組與重度活動(dòng)組SLE患兒相比，IgG、IgA、IgM、IgE水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），疾病重度活動(dòng)組的補(bǔ)體C3及C4均低于中度活動(dòng)組（P=0.001， 0.04）（表1）。

2.2兩組首診患兒淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定結(jié)果的比較

兩組的T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。中度活動(dòng)組的NK細(xì)胞（CD16+CD56+）計(jì)數(shù)明顯高于重度活動(dòng)組（P<0.05），重度疾病活動(dòng)組的CD4+/CD8+比值明顯低于中度活動(dòng)組（P<0.05）（表2）。

2.3首診與治療6個(gè)月后免疫學(xué)測(cè)定結(jié)果的比較

治療6個(gè)月后的免疫學(xué)指標(biāo)IgG、IgA及IgE測(cè)值與首診比較明顯減低，C4測(cè)值水平明顯增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.4首診與治療6個(gè)月后淋巴細(xì)胞亞群測(cè)定結(jié)果的比較

治療6個(gè)月后的SLEDAI評(píng)分與首診比較明顯降低，CD8+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，CD19+ B細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

2.5首診及治療6個(gè)月后隨訪SLEDAI評(píng)分分布情況

首診患兒SLEDAI評(píng)分重度活動(dòng)人數(shù)為65例（65/114，57.0%），最高評(píng)分為25分（2/114，1.8%），≥20分16例（16/114，14.0%）；治療6個(gè)月后隨訪SLEDAI評(píng)分重度活動(dòng)人數(shù)為3例（3/114，2.6%），最高評(píng)分為20分，疾病無(wú)活動(dòng)組58例（58/114，50.9%），疾病輕度活動(dòng)組34例（34/114，29.8%）。

3討論

本研究對(duì)患者疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)分的SLEDAI-2K是參照Gladman等制定的記分規(guī)則[4]，對(duì)患者過(guò)去10 d內(nèi)的疾病活動(dòng)情況進(jìn)行評(píng)估，包括9個(gè)系統(tǒng)的24項(xiàng)臨床指標(biāo)，評(píng)分范圍為0～105分，其中0～4分為基本無(wú)活動(dòng)，5～9分為輕度活動(dòng)，10～14分為中度活動(dòng)，≥15分為重度活動(dòng)。本研究中度活動(dòng)組C3及C4水平明顯高于重度活動(dòng)組，這與郭靜等[5]的研究結(jié)果（補(bǔ)體C3、C4的水平與SLEDAI成負(fù)相關(guān)）一致，即病情活動(dòng)度越高補(bǔ)體水平可能越低。此外，本研究發(fā)現(xiàn)不同疾病活動(dòng)組的淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)中CD16+CD56+絕對(duì)值計(jì)數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與自然殺傷細(xì)胞（natural killer cells）作為連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁細(xì)胞，既是早期到達(dá)炎癥部位的固有免疫細(xì)胞之一，又參與了清除機(jī)體自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞的功能有關(guān)[6]。既往研究顯示，SLE患者外周血的NK細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[7]，而本研究提示疾病活動(dòng)越嚴(yán)重NK細(xì)胞計(jì)數(shù)越低。本研究中有5例合并巨噬細(xì)胞活化綜合征，均為重度活動(dòng)病例（SLEDAI評(píng)分15～22分不等），NK細(xì)胞計(jì)數(shù)均嚴(yán)重低下（NK細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)11～58個(gè)/μl）。Cruz-González等[8]的研究顯示NK細(xì)胞調(diào)節(jié)功能的損害以及數(shù)突樣NK細(xì)胞數(shù)量的增加，可能在SLE的疾病進(jìn)展中起重要作用，提示NK細(xì)胞可作為未來(lái)SLE的治療靶點(diǎn)。

T淋巴細(xì)胞是一種重要的免疫活性細(xì)胞，亞群對(duì)機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定起著重要的調(diào)節(jié)作用，其能使機(jī)體產(chǎn)生適度的免疫應(yīng)答，使之既能清除異物抗原又不至于損傷自身組織。T淋巴細(xì)胞表型異常是反映自身免疫性疾病患者免疫調(diào)節(jié)功能紊亂的重要指標(biāo)[9]，CD4+/CD8+ T淋巴細(xì)胞免疫失衡是SLE的特點(diǎn)之一。CD4+輔助T細(xì)胞對(duì)抗體產(chǎn)生和組織炎癥起主要作用，并且易于與SLE和狼瘡性腎炎的發(fā)展相關(guān)聯(lián)[10]。本研究中，CD4+/CD8+比值在不同疾病活動(dòng)組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與國(guó)外學(xué)者的研究結(jié)果（CD4+/CD8+比值隨著疾病緩解可上升）一致[11]，且本研究提示減低程度與疾病活動(dòng)度評(píng)分相關(guān)，這與顧衛(wèi)軍等[12]的研究吻合。本研究中，免疫球蛋白水平在不同疾病活動(dòng)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與謝紅付等[13]的研究（重度疾病活動(dòng)的SLE患者IgG水平與中度及輕度疾病活動(dòng)有差異）不同。

本研究中的病例根據(jù)病情均選擇了注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉加環(huán)磷酰胺的雙沖擊療法，根據(jù)病情不同選擇不同的免疫抑制劑序貫治療。初診與治療6個(gè)月后比較，重度活動(dòng)人數(shù)由65例（65/114，57.0%）減少至3例（3/114，2.6%），治療6個(gè)月后3例重度活動(dòng)SLE患兒均為女性，其中兩例合并狼瘡性腦炎，以頭痛、抽搐為表現(xiàn)，另外1例則合并感染、關(guān)節(jié)炎和腎臟受累，而這3例患兒初診時(shí)的SLEDAI評(píng)分2例為15分，1例為14分，提示臨床醫(yī)生需密切關(guān)注SLE患兒神經(jīng)系統(tǒng)受累情況及感染情況，這對(duì)病情控制意義重大[14]。本研究前后對(duì)比的SLEDAI-2K評(píng)分明顯減低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示治療效果良好。免疫學(xué)指標(biāo)中IgG、IgA及IgE均有顯著差異，經(jīng)治療后上述免疫球蛋白水平下降較明顯，這與SLE疾病的特點(diǎn)之一為B細(xì)胞過(guò)度增殖、活化以及B細(xì)胞的免疫耐受被打破從而產(chǎn)生多種抗體導(dǎo)致多臟器損害有關(guān)[15]。

此外，初診組和治療6個(gè)月組的淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)結(jié)果比較，CD8+ T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯上升而CD19+ B淋巴細(xì)胞明顯降低，其原因可能如下。①Singh等[16]通過(guò)NZB/W第一代小鼠及人類(lèi)單克隆抗DNA實(shí)驗(yàn)小鼠模型均發(fā)現(xiàn)CD8+ T淋巴細(xì)胞的增殖及其產(chǎn)生的TGFβ和FoxP3可抑制SLE疾病活動(dòng)期抗ds-DNA抗體及Ⅱ-IFN的產(chǎn)生和CD4+ T淋巴細(xì)胞的增殖；而SLE疾病緩解期隨著自身抗體的恢復(fù)正常CD8+ T淋巴細(xì)胞隨之下降。②Dal等[17]的研究發(fā)現(xiàn)SLE患者的CD3-CD19+ B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與SLEDAI評(píng)分成負(fù)相關(guān)。既往國(guó)內(nèi)多家研究顯示SLE患者活動(dòng)期B淋巴細(xì)胞均存在異?；罨?，且多數(shù)研究的結(jié)果提示B淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)在疾病活動(dòng)期明顯增高，這與B淋巴細(xì)胞刺激因子及調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞的功能失衡也有一定關(guān)系。

本研究為回顧性臨床研究，收集資料過(guò)程中可能存在偏差，且有部分臨床數(shù)據(jù)缺失，可能影響到最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果。但是綜合看來(lái)，免疫學(xué)指標(biāo)聯(lián)合淋巴細(xì)胞亞群分類(lèi)能部分反映臨床治療效果，并且與SLEDAI有良好的相關(guān)性，值得在臨床工作中加以推廣。

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（收稿日期：2018-02-02 本文編輯：祁海文）