王偉琳 孫秀麗

【摘要】MiRNAs是一類短的內源性非編碼RNA，在轉錄后的基因調控中發(fā)揮重要作用。miRNA通過阻斷蛋白翻譯或誘導mRNA降解來抑制靶基因表達，具有調節(jié)生理和病理過程的潛能。近幾年通過構建動物模型及臨床試驗對miR-155的研究發(fā)現(xiàn)其表達異常在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展起到重要作用。本文就miR-155的作用特點及其在糖尿病腎病發(fā)病機制中的作用作一綜述。

【關鍵詞】miR-155，糖尿病腎病，研究進展。

【中圖分類號】R587.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2019.6..02

1 糖尿病腎病發(fā)病特點

1.1 糖尿病發(fā)病現(xiàn)狀

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是1型和2型糖尿病中最嚴重的微血管并發(fā)癥之一[1]，目前被認為是全世界終末期腎?。‥SRD）的最常見原因[2]。1980年～2010年間，糖尿病和CKD在所有已報告的慢性病中增長率最高，預計到2040年，糖尿病患病率將會增長至10%，即全球將會有6.42億人患有糖尿病[3]，糖尿病的高發(fā)將不可避免地出現(xiàn)其相關并發(fā)癥患者的數(shù)目激增。

1.2 糖尿病腎病發(fā)病機制

DKD是終末期腎病的主要病因，其臨床特點為出現(xiàn)早期不易檢測出來微量白蛋白尿、腎臟損傷伴水腫、高脂血癥、低蛋白血癥和大量蛋白尿。DKD的易感因素包括遺傳原因、種族、高血糖、胰島素抵抗、腎小球內高血壓和超濾等。高血糖會導致許多有害后果，包括細胞因子合成上調、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、晚期糖基化終產物和活性氧生成、蛋白激酶C活性增加，驅動NO和NF-κB內皮和血管調節(jié)通路與胰島素抵抗[4]。這些損傷導致腎小球濾過率下降，使腎臟出現(xiàn)一系列的病理改變：如系膜過度擴張、結節(jié)性腎小球硬化和腎小管間質纖維化[5]，導致早期DKD可能，隨病情加重最終導致腎功能衰竭。但關于糖尿病腎病的確切發(fā)病機制尚不明確，現(xiàn)大量研究已證實多種miRNA在腎臟表達，并且它們的異常調控與腎臟功能失調和腎臟疾病密切相關[6]。

2 miR-155作用特點

MiR-155是人類體內由MIR155宿主基因或MIR155 hg編碼的microRNA，現(xiàn)已有許多研究發(fā)現(xiàn)miRNA-155通過抑制或降解靶基因mRNA參與生物體的多種生理及病理過程，在多種疾病如腫瘤[7]、類風濕性關節(jié)炎[8]、外周動脈血管疾病[9]等發(fā)生發(fā)展起到重要作用。

3 miR-155與糖尿病腎病的研究現(xiàn)狀

3.1 miR-155參與DKD纖維化

隨著DKD的高發(fā)病率，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)miR-155的異常表達可不同程度的影響DKD的發(fā)生發(fā)展。DKD最主要的組織學改變?yōu)槟I小球彌漫性的纖維化，有研究發(fā)現(xiàn)miR-155

可以通過調控Smad5促進DKD腎臟纖維化[10]，2015年有研究發(fā)現(xiàn)miR-155-5p在低氧條件下通過調節(jié)TGF-β1促進近端小管細胞和EMT的纖維化[11]。MiR-155-5p在DKD患者細胞中參與形成p53/miR-155-5p/Sirt1環(huán)路，該環(huán)路的存在對DKD腎小管損傷和腎纖維化中起到重要作用[12]。有研究人員通過對小鼠腎系膜細胞體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)高糖可下調miR-155通過上調AT1表達及促進粗纖維化因子、細胞外基質蛋白的合成參與DKD發(fā)展[13]。

3.2 miR-155通過其他途徑參與DKD發(fā)生、發(fā)展

蘭州大學一項研究通過臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)DKD患者血清miR-155-5p表達水平顯著低于糖尿病患者及健康人群，并發(fā)現(xiàn)DKD患者血清miR-155-5p表達水平與其eGFR 呈正相關，與尿蛋白排泄率呈負相關[14]，后續(xù)通過構建動物模型進一步研究miR-155-5p與其目標靶基因ETS1的表達變化發(fā)現(xiàn)miR-155在db/db小鼠的血清及腎組織表達水平隨DKD進展進行性升高，預測miR-155可能參與DKD的發(fā)病[15]。Xu Lin等人通過構建動物模型發(fā)現(xiàn)miR-155缺乏可促進腎素乙?；瑴p輕高血糖腎病腎損害；miR-155不足可顯著降低IL17A表達導致的腎損害，預測miR-155可能保護高血糖誘導腎病的新靶點[16]。

4 結 論

現(xiàn)在越來越多的學者致力于研究miRNAs作用于DKD的確切發(fā)病機制，隨著研究結果的明朗，對分子靶向藥的研究也有了初步方向。但現(xiàn)在將miRNA靶向與目前可用藥物結合起來治療DKD仍存在一些挑戰(zhàn)，從而還需要更細化的研究找到更適合人類治療的新靶點，降低DKD的發(fā)病率，提高患者生存率及生活質量。

參考文獻

[1] Bhattacharjee N，Barma S，Konwar N，Dewanjee S，Manna P.Mechanistic insight of diabetic nephropathy and its pharmacotherapeutic targets：An update.Eur J Pharmacol.2016.791：8-24.

[2] Toth-Manikowski S，Atta MG. Diabetic Kidney Disease：Pathophysiology and Therapeutic Targets.J Diabetes Res.2015.2015：697010.

[3] Karuranga S，da Rocha Fernandes J，Huang Y，Malanda B，eds.IDF Diabetes Atlas.7th ed.Brussels，Belgium：International Diabetes Federation；2015，http：//www.diabetesatlas.org.

[4] Laura Nigi.，Giuseppina Emanuela Grieco.，Giuliana Ventriglia.，Noemi Brusco.，F(xiàn)rancesca Mancarella.，Caterina Formichi.，F(xiàn)rancesco Dotta.，Guido Sebastiani.Int J Mol Sci 2018；19（12）.

[5] Fineberg D，Jandeleit-Dahm KAM，Cooper ME.Diabetic nephropathy：diagnosis and treatment.Nat Rev Endocrinol，2013；9：713-723.

[6] HE F，PENG F，XIA X，et al.MiR-155 promotes renal fibrosis in diabetic nephropathy by regulating TRPC1[J].Diabetologia，2014，57（8）：1726-1736.

[7] 車玉傳，蘇運欽，溫旺榮.miR-155-5p在宮頸癌血清中的表達及其對宮頸癌細胞的影響[J].中國病理生理雜志，2013，12：2193-2200.

[8] 鄒映東，林 云，張興宗，周唯踐，楊雪松，王玉明.血清miR-146a-3p、miR-155-5p表達水平在類風濕關節(jié)炎診療中的臨床應用研究[J].國際檢驗醫(yī)學雜志，2017，18：2607-2609.

[9] Aquila G，F(xiàn)ortini C，Pannuti A，et al.Distinct gene expression profiles associated with Notch ligands Delta-like 4 and Jagged1 in plaque material from peripheral artery disease patients：a pilot study.J Transl Med.2017.15（1）：98.

[10] 關昌杰，何 鳳，周姍姍，黃 俊，陳浩雄，劉日光，傅君舟.MiR-155調控mad5促進糖尿病腎病腎臟纖維化作用[J].實用醫(yī)學雜志，2017，33（20）：3340-3344.

[11] Xie S，et al.Hypoxia-induced microRNA-155 promotes fibrosis in proximal tubule cells.Mol Med Rep.2015；11（6）：4555-60.

[12] Wang Y，Zheng Z J，Jia Y J，et al.Role of p53/miR-155-5p/sirt1 loop in renal tubular injury of diabetic kidney disease[J].Journal of Translational Medicine，2018，16（1）：146.

[13] 馮志美，郭 穎，任 萌，等.miR-155在糖尿病腎病大鼠及大鼠腎系膜細胞表達的研究[J].嶺南急診醫(yī)學雜志，2013，18（02）：81-82+103.

[14] 王勾琴，王儉勤，梁耀軍，何升林，趙鵬鳴，王金華.微小RNA在糖尿病腎病患者血清中的表達及臨床意義[J].中華腎臟病雜志.2015.31（7）：503-508.

[15] 王金華.miR-155在糖尿病腎病發(fā)病中的作用研究[D].蘭州大學，2016.

[16] Xu Lin.，Yanwu You.，Jie Wang.，Youling Qin.，Peng Huang.，F(xiàn)afen Yang.Inflammation 2015；38（2）：546-54.

本文編輯：劉欣悅