彭潔，洪建文

(廣東省藥品檢驗(yàn)所，廣州 510663)

頭孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)片為頭孢呋辛的口服制劑，屬于第二代頭孢菌素類抗生素[1]，國(guó)家基本藥物[2]，由葛蘭素(GlaxoSmithKline)公司研制開發(fā)，1987年在英國(guó)首次上市，1987年12月美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，商品名為Ceftin(西力欣)。國(guó)內(nèi)自2000年以來(lái)，多家企業(yè)相繼仿制并在國(guó)內(nèi)上市銷售。頭孢呋辛酯片由于其療效確切，使用方便，且具有抗菌譜廣，對(duì)腎臟毒性低，滲透性強(qiáng)，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶具有較高穩(wěn)定性等特點(diǎn)[3]，因此在臨床上被廣泛應(yīng)用于對(duì)抗敏感菌引起的各類感染，已列入我國(guó)須在2018年底前完成的289個(gè)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)品種之一[4]，充分認(rèn)識(shí)該品種國(guó)內(nèi)外的質(zhì)量水平和差異，對(duì)開展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作具有重要意義。

1 基本信息

頭孢呋辛酯為頭孢呋辛的乙酰乙酯，在體內(nèi)水解后釋放出頭孢呋辛而發(fā)揮抗菌活性，為一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體，分別為A異構(gòu)體和B異構(gòu)體[5]，結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1 頭孢呋辛酯結(jié)構(gòu)式

其作用機(jī)制、抗菌譜和抗菌作用皆與頭孢呋辛相同，為頭孢呋辛的前藥。適用于敏感菌株所致咽炎或扁桃體炎、急性中耳炎、急性細(xì)菌性鼻竇炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作等，不良反應(yīng)發(fā)生率低輕微，多不影響療程的完成[6]。頭孢呋辛酯母體分子頭孢呋辛口服給藥后吸收差，相反，親脂性乙酰氧基乙基酯前藥頭孢呋辛酯，可口服經(jīng)胃腸道吸收，吸收良好。吸收后于3～4min內(nèi)在腸黏膜和門脈循環(huán)中被非特異性酯酶迅速水解釋放出頭孢呋辛，隨后分布至全身細(xì)胞外液，其酯基代謝為乙醛和乙酸，蛋白結(jié)合率為50%[5]。飯后即刻給藥，可達(dá)到頭孢呋辛的最佳吸收，得到的平均絕對(duì)生物利用度為40%～50%(而禁食過(guò)夜后的數(shù)值為30%～35%)，并且與劑量(范圍250mg～1g)或劑型(片劑或混懸液)無(wú)關(guān)[7-9]。為確保達(dá)到最佳吸收，原研產(chǎn)品說(shuō)明書建議飯后給藥。

2 國(guó)外情況

2.1 上市情況

查閱美國(guó)FDA網(wǎng)站，發(fā)現(xiàn)美國(guó)共有三個(gè)規(guī)格的頭孢呋辛酯片上市，分別為：125mg、250mg及500mg。上市企業(yè)有8家，包括原研藥企業(yè)葛蘭素公司及其他7家仿制藥公司，其RLD(參比制劑)為CEFTIN(500mg)，為原研企業(yè)產(chǎn)品。歐盟EMA網(wǎng)站顯示，歐盟上市規(guī)格與美國(guó)相同，原研企業(yè)產(chǎn)品在奧地利等23個(gè)成員國(guó)均有上市，且除意大利、西班牙及葡萄牙還有其他仿制產(chǎn)品上市外，其余20國(guó)僅有原研企業(yè)產(chǎn)品上市銷售。查閱日本橙皮書得知，日本則僅有原研企業(yè)產(chǎn)品上市。

2.2 原研處方情況

查閱FDA網(wǎng)站橙皮書相關(guān)資料，原研品的處方主要由頭孢呋辛酯原料、填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、黏合劑、助流劑等組成，干法壓片后包薄膜衣，其處方見表1。

3 我國(guó)公布的參比制劑情況

為落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》(國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào))等任務(wù)要求，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局組織專家對(duì)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)參比制劑進(jìn)行審核確定，發(fā)布了仿制藥參比制劑目錄(第一批)及(第二批)的通告(2017年第45、46號(hào))，確定頭孢呋辛酯片(0.25g、0.5g)參比制劑均為葛蘭素公司的西力欣片。

4 國(guó)內(nèi)情況

4.1 國(guó)內(nèi)上市情況

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站顯示，國(guó)內(nèi)有頭孢呋辛酯片批文20個(gè)，涉及12家生產(chǎn)企業(yè)；共有3個(gè)規(guī)格，分別為0.125g、0.25g及0.5g。國(guó)內(nèi)有規(guī)格為0.25g的進(jìn)口原研品上市銷售，商品名為西力欣。據(jù)了解，由于頭孢呋辛酯片療效確切，使用方便，且為2018年底前須完成的仿制藥品種之一，國(guó)內(nèi)已有多家生產(chǎn)企業(yè)對(duì)其展開仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)研究。截止至2018年8月，共搜索到29條參比制劑備案信息。查閱藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，共有17條頭孢呋辛酯片臨床試驗(yàn)登記記錄，涉及13家企業(yè)，其中9家企業(yè)(占國(guó)內(nèi)該品種生產(chǎn)企業(yè)總數(shù)的75%)的產(chǎn)品已取得批文，推測(cè)屬于仿制藥一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)備案。截止至2018年8月9日，我國(guó)已有國(guó)藥集團(tuán)致君(深圳)制藥有限公司及成都貝特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的2個(gè)規(guī)格(0.125g、0.25g)產(chǎn)品通過(guò)該品種的一致性評(píng)價(jià)。

表1 原研制劑處方

4.2 處方、輔料及包材情況分析

據(jù)報(bào)道[10-14]及調(diào)研情況顯示，國(guó)產(chǎn)主流企業(yè)片劑處方主要由頭孢呋辛酯原料及填充劑、崩解劑、助溶劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、黏合劑、包衣材料構(gòu)成制成，包衣材料為速釋型材料，鋁塑板包裝，密封保存，國(guó)產(chǎn)主要仿制制劑處方見表2。

4.3 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制

頭孢呋辛酯片制劑工藝分為干法和濕法制粒壓片兩種，由于采用濕法制粒工藝的頭孢呋辛酯片的水分和△3-異構(gòu)體雜質(zhì)的量明顯高于干法工藝的樣品[1]，且濕法制?？蓪?dǎo)致部分無(wú)定形頭孢呋辛酯藥物轉(zhuǎn)變?yōu)棣辆蚚15]，國(guó)內(nèi)以干法制粒為主[16]。干法制粒流程為：原輔料預(yù)處理→稱量→預(yù)混→制粒→總混→壓片→包衣→包裝。在生產(chǎn)過(guò)程中，應(yīng)注意生產(chǎn)環(huán)境溫濕度、制粒的液壓壓力、擠壓速度及加料速度的控制[13]。

表2 國(guó)產(chǎn)主要仿制制劑處方

5 國(guó)內(nèi)外情況比較

5.1 原料藥的晶型

頭孢呋辛酯存在3種晶型：α晶型、β晶型和無(wú)定型。其中α晶型不具有必要的生物利用特性，而β和無(wú)定型則均具有，與結(jié)晶形式相比，無(wú)定型形式在水中有較高的溶解度，被認(rèn)定為較好的可吸收類型[15-17]。無(wú)定型頭孢呋辛酯片制的的片劑擁有更高的溶出速率[17]。據(jù)報(bào)道[1]，原研品原料亦使用無(wú)定型粉末，因此控制原料粉末為無(wú)定型十分重要的。

5.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異

頭孢呋辛酯片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國(guó)藥典》2015年版二部(Ch.P.2015)、英國(guó)藥典(BP2018)、美國(guó)藥典(USP41)及進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)(JX20000151)，主要差異為溶出度的轉(zhuǎn)速、介質(zhì)濃度及限度，有關(guān)物質(zhì)的設(shè)置及含量測(cè)定所使用的色譜柱及限度。各標(biāo)準(zhǔn)主要項(xiàng)目比較見表3。

5.3 產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量控制的差異

馬曉寧等[1]在2012年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)中對(duì)146批國(guó)產(chǎn)頭孢呋辛酯片依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果145批均符合規(guī)定，表明目前上市的頭孢呋辛酯片質(zhì)量基本可控。根據(jù)其檢驗(yàn)結(jié)果情況分析，頭孢呋辛酯片的質(zhì)量控制關(guān)鍵在于有關(guān)物質(zhì)及溶出度。

有關(guān)物質(zhì)方面，2012年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)[1]發(fā)現(xiàn)不同生產(chǎn)企業(yè)間樣品的有關(guān)物質(zhì)有顯著差異，且隨樣品的貯存時(shí)間增加；同時(shí)，通過(guò)探索性研究發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品的雜質(zhì)個(gè)數(shù)及量普遍高于原研藥。收集國(guó)內(nèi)主流廠家產(chǎn)品及原研產(chǎn)品按Ch.P.2015有關(guān)物質(zhì)方法進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表4。國(guó)內(nèi)主流廠家有關(guān)物質(zhì)結(jié)果雖遠(yuǎn)低于限度要求，但差異顯著，且部分企業(yè)指定雜質(zhì)及總雜質(zhì)均高于原研藥。

在溶出度測(cè)定上，各國(guó)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原研品、日本橙皮書、美國(guó)FDA溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)及中檢院公示的頭孢呋辛酯片參比制劑一致性評(píng)價(jià)溶出曲線(草案)(以下簡(jiǎn)稱草案)，在溶出介質(zhì)的pH、轉(zhuǎn)速均有一定的差異。頭孢呋辛酯屬于低滲透性物質(zhì)，F(xiàn)DA及TSRL（治療系統(tǒng)研究實(shí)驗(yàn)室）將其歸為BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）Ⅳ類，BDDCS（基于藥物體內(nèi)處置的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）將其歸為Ⅲ類。由于固體口服制劑在胃腸道中必須首先溶出才能被吸收并進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)，藥物在體內(nèi)的釋放和吸收直接影響其藥效[18]。對(duì)比國(guó)產(chǎn)制劑與參比制劑溶出曲線時(shí)發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)仿制制劑溶出/釋放行為與原研有一定的差異，4條溶出曲線與參比制劑均不相似，或僅部分曲線與參比相似，見圖3。雖然在這些企業(yè)中，已有企業(yè)產(chǎn)品通過(guò)一致性評(píng)價(jià)審評(píng)，但產(chǎn)品的批間仍有一定的差異。

6 討論

頭孢呋辛酯片是我國(guó)須在2018年底前完成的289個(gè)仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)品種之一，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)也顯示多家企業(yè)均已備案，且已有2家企業(yè)通過(guò)評(píng)價(jià)，作為研發(fā)熱點(diǎn)品種，建議在生產(chǎn)、監(jiān)管及質(zhì)量控制中應(yīng)關(guān)注。

6.1 原輔料

對(duì)比國(guó)內(nèi)外頭孢呋辛酯片晶型時(shí)發(fā)現(xiàn)，某些企業(yè)產(chǎn)品有X-射線粉末衍射峰，但原研基本無(wú)明顯X-射線粉末衍射峰[1]。為確保與原研產(chǎn)品的一致性，首先需保證采用無(wú)定型形式的原料。可在生產(chǎn)過(guò)程中，通過(guò)X射線粉末衍射、紅外光譜、顯微檢查監(jiān)測(cè)原料的物理形態(tài)，控制產(chǎn)品的晶型。此外，原料藥的粒徑也是其中的影響因素，研究表明，將藥物微粉化可以增加難容性藥物的溶解速率，提高其在體內(nèi)的生物利用度[19-20]。因此，需篩選確定適合的原料粒徑范圍。

表3 主要項(xiàng)目對(duì)比表

表4 主流廠家有關(guān)物質(zhì)結(jié)果對(duì)比

此外，由于頭孢呋辛酯具有疏水性，所以輔料中需要加入潤(rùn)濕劑，為使藥品迅速崩解起效，處方中應(yīng)添加快速崩解劑[13]。查閱國(guó)內(nèi)相關(guān)處方，也使用了與原研產(chǎn)品相同的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑，采用十二烷基硫酸鈉作為潤(rùn)濕劑[13,16]。同時(shí)，由于頭孢呋辛酯味極苦，所以采用薄膜包衣起掩味效果。但薄膜包衣需先破裂，片芯才能迅速崩解，因此，包衣材料應(yīng)盡量采用速釋型材料。國(guó)內(nèi)多使用速釋型的歐巴代預(yù)混材料包衣。

圖3 主流廠家與參比制劑四條溶出曲線

6.2 生產(chǎn)儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程控制

在生產(chǎn)的過(guò)程中，采用濕法制粒工藝時(shí)，由于頭孢呋辛酯遇水或乙醇會(huì)產(chǎn)生非常強(qiáng)的黏性[12-13,19-20]，且頭孢呋辛酯原料在溶劑中容易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)換[12]，所以宜采用干法制粒，以避免在濕法制粒過(guò)程中轉(zhuǎn)晶。此外，由于水分可導(dǎo)致晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，溫度升高會(huì)導(dǎo)致△3-異構(gòu)體的增加，因此在生產(chǎn)過(guò)程中需注意控制溫濕度。包裝也應(yīng)為密封包裝，防止水分入侵。同時(shí)，頭孢呋辛酯遇光會(huì)產(chǎn)生E異構(gòu)體，包裝材料需采用避光材料，并置冷暗處保存。

產(chǎn)品有效期方面，比較原研品及國(guó)內(nèi)產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)，原研藥為3年，國(guó)內(nèi)大部分產(chǎn)品為2年，提示兩者的穩(wěn)定性可能存在差異，需進(jìn)一步加強(qiáng)一致性研究。

6.3 質(zhì)量控制問(wèn)題

本品質(zhì)量控制關(guān)鍵點(diǎn)為有關(guān)物質(zhì)、溶出度、水分及含量。2012年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)，國(guó)產(chǎn)品雜質(zhì)個(gè)數(shù)普遍高于原研藥[1]，國(guó)外藥典已增加指定雜質(zhì)的控制，我國(guó)該品種原料的生產(chǎn)工藝和制劑工藝可能與原研品的不同，可能會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)種類及數(shù)量的變化，現(xiàn)行有關(guān)物質(zhì)檢查法可能不能完全檢出相關(guān)雜質(zhì)[21]，需進(jìn)行方法的修訂和標(biāo)準(zhǔn)提升。

《中國(guó)藥典》2015年版頭孢呋辛酯片不論何種規(guī)格，溶出度的限度都是相同的。反觀USP41，大規(guī)格產(chǎn)品(500mg)限度相對(duì)較寬，15min時(shí)限度為50%；45min時(shí)限度為70%。日本橙皮書顯示，頭孢呋辛酯在水中的溶解度約為0.72mg/mL，而0.5g的產(chǎn)品溶出度試驗(yàn)供試品溶液終濃度已達(dá)到0.56mg/mL，未達(dá)到漏槽條件要求，中國(guó)藥典限度應(yīng)適度放寬。在對(duì)照品溶液的制備上，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)頭孢呋辛酯在乙醇中溶解較難，需長(zhǎng)時(shí)間超聲才能完全溶解，但超聲時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致主藥的降解，因此需更換適宜的溶劑。

日本有學(xué)者指出，即使是含相同活性成分的藥物，其質(zhì)量效果也有可能不同[22]，其原因可能是由含量引起的。在檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，某些國(guó)內(nèi)的仿制制劑，出廠時(shí)含量雖然在合格范圍內(nèi)，但始終不能達(dá)到100%，應(yīng)引起重視。

在檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作的過(guò)程上，由于頭孢呋辛酯對(duì)光、熱敏感，測(cè)定有關(guān)物質(zhì)時(shí)應(yīng)注意避光，樣品需臨用新制。另外，由于某些自動(dòng)取樣溶出儀器管路對(duì)主藥有一定的吸附，造成溶出量偏低。因此需排除管路的影響，以免造成誤判。