王秀宇

【關(guān)鍵詞】 肉芽腫性多血管炎；巨大肺空洞；診治回顧

肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyan-giitis，GPA）是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及全身小動脈、靜脈及毛細(xì)血管，上、下呼吸道及腎最常受累。本病病因未明，任何年齡均可發(fā)病，30～50歲多見，男女比例1.6∶1，早期病變有時只局限于上呼吸道某一部位，常易誤診。本文對莊浪縣中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（下鄉(xiāng)支農(nóng)受援單位）收治的1例巨大肺空洞GPA病例進(jìn)行回顧性分析，了解其病例特點(diǎn)、病情發(fā)展、治療等情況，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期能更好地認(rèn)識、治療該類疾病，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，37歲，反復(fù)咳嗽、鼻塞、眼球充血、眼瞼腫脹5年余，加重2個月入院?；颊哂?013年4月無明顯誘因出現(xiàn)鼻塞、膿涕，咳嗽、咳痰，多為白色稀痰，氣短伴有眼球充血，眼瞼腫脹，畏光流淚，視物模糊、頭痛，下肢皮疹，當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院診斷為痰熱壅肺，血管炎、細(xì)菌性肺炎。接受西醫(yī)抗感染、中藥清熱宣肺止咳等治療效果欠佳，遂先后前往蘭州、西安等醫(yī)院就診，診斷為韋格納肉芽腫，接受醋酸潑尼松等藥物治療，皮疹消退，咳嗽氣短好轉(zhuǎn)，但仍有反復(fù)。后加用環(huán)磷酰胺每月0.8 g治療，近2年自訴控制尚可，醋酸潑尼松長期每日10 mg口服。2個月前上述癥狀再次出現(xiàn)，咳嗽、痰多、氣短，多淚，眼球充血，無發(fā)熱、膿痰等。醋酸潑尼松調(diào)整為每日20 mg，環(huán)磷酰胺等治療效果欠佳，遂于2018年5月來院就診。自發(fā)病以來，患者精神、飲食欠佳，大小便尚正常，體質(zhì)量無明顯增減。既往有乙肝病史5年，未系統(tǒng)診治。眼白內(nèi)障病史5年，曾行左眼人工晶體植入術(shù)。電焊工作5年。余病史無特殊。

入院查體：T 36.3℃，P 116次·min-1，BP 84/54 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），R 23次·min-1。聽力下降，查體合作。言語低微。面色晦暗，球結(jié)膜充血，雙側(cè)角膜左側(cè)鞏膜輕度潰爛，盈淚，視力弱，鼻竇區(qū)壓痛，雙側(cè)乳突區(qū)壓痛。口唇輕度發(fā)紺，胸廓對稱，雙肺叩診濁音，語顫減弱，雙肺呼吸音減弱，可聞及少量濕啰音。心音低鈍，心率116次·min-1。舌質(zhì)紫暗，苔黃厚，脈弦數(shù)。

患者入院前2個月氣管鏡檢查示左肺固有上葉閉鎖；左肺舌葉及右肺中葉支氣管狹窄。病理示支氣管黏膜慢性炎癥，可見大量壞死及少許組織細(xì)胞，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體胞漿型（cANCA）弱陽性，ANCA靶抗原（PR3）陽性。肺功能檢查示中重度混合性通氣功能障礙，彌散功能中度降低。核磁共振示雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇、黏膜肥厚。中耳乳突區(qū)呈T2信號，左側(cè)為著。入院后胸片、肺CT示雙肺巨大厚壁空洞，雙下肺多發(fā)小結(jié)節(jié)。紅細(xì)胞沉降率103 mm·h-1，尿常規(guī)示潛血2+，血常規(guī)正常。肝腎功能正常。乙肝病毒定量在正常范圍。眼科會診提示雙眼角膜潰瘍，左鞏膜潰瘍，右眼白內(nèi)障，左眼人工晶體植入。

中醫(yī)診斷：咳喘證。西醫(yī)診斷：肉芽腫性多血管炎，肺部感染。入院后給予醋酸潑尼松片每日55 mg（癥狀明顯減輕約1個月后，按減前劑量10%，每隔10～15 d減1次，減至每日10～15 mg長期維持），霧化祛痰，小青龍湯（麻黃6 g、芍藥9 g、細(xì)辛3 g、干姜3 g、炙甘草6 g、桂枝9 g、半夏9 g、五味子6 g）水煎服，每日1劑，分2次服用（患者住院1周期間服用，出院后未再服用），頭孢哌酮舒巴坦鈉3.0 g，靜脈滴注，每日2次（用藥1周停藥），復(fù)方磺胺甲唑片每次0.96 g，每日2次口服（住院期間應(yīng)用1周出現(xiàn)肝功能異常，停用），六味地黃丸8丸，每日2次口服及抗骨質(zhì)疏松等治療，咳嗽、咳痰、氣短等減輕，復(fù)查肺CT空洞有所縮小。出院后3個月、5個月隨訪，活動后有氣短，視力弱，醋酸潑尼松如前減量，環(huán)磷酰胺每次0.6 g，每月1次，靜脈滴注；六味地黃丸8丸，每日1次長期服用；抗骨質(zhì)疏松藥物：碳酸鈣片每次1～2片（每片含碳酸鈣0.75 g），每日1次；阿法骨化醇膠囊每次0.25 μg，每日1～2次長期口服。囑患者預(yù)防感冒，定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、胸片等，隨診。

2013年4月胸部X線片、肺CT提示肺門區(qū)多發(fā)結(jié)節(jié)，散在小空洞。2018年5月胸部X線片、肺CT提示肺內(nèi)大空洞，伴左側(cè)洞內(nèi)積液，周圍斑片、條索影及多發(fā)點(diǎn)狀鈣化。

2 討 論

GPA既往命名為韋格納肉芽腫[1]，病因不明。發(fā)病機(jī)制可能與遺傳、環(huán)境及體液免疫作用有關(guān)[2]。患者曾做電焊工5年，發(fā)病是否與接觸有害氣體有關(guān)，有待考證。本病診斷仍廣泛采用1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）的分類標(biāo)準(zhǔn)。此患者診斷明確。ANCA尤其cANCA陽性對本病的診斷有很高的敏感性和特異性，可達(dá)97%～100%。其滴度與疾病的活動度平行，所以臨床上又稱為ANCA相關(guān)系統(tǒng)性血管炎[3]。

有資料顯示，本病肺部受累可達(dá)75%～95%[4]，在不同病情發(fā)展階段，CT表現(xiàn)具有多形態(tài)、多變化、多部位、有空洞的特點(diǎn)[5]，應(yīng)與肺結(jié)核、肺癌、肺炎、膿腫等相鑒別；也有資料顯示，CT檢查GPA的敏感性為100%，準(zhǔn)確性為72.7%[6]。再結(jié)合病史及系統(tǒng)受累情況，大大減少誤診率。此患者病史5年，病初以眼部、鼻部、肺部、皮膚表現(xiàn)為主，表現(xiàn)典型，診斷治療及時，皮膚表現(xiàn)緩解，但肺部進(jìn)展較快。依據(jù)肺CT表現(xiàn)，病初以結(jié)節(jié)樣改變?yōu)橹鳎橛行】斩矗?年間未有復(fù)查，5年后復(fù)查，肺CT提示肺內(nèi)多發(fā)巨大空洞，前后對比，原有小結(jié)節(jié)部位成巨大空洞。氣管鏡取組織，提示肺組織壞死。符合由肉芽腫病變到壞死病理變化過程。

患者合并中耳受累，亦有以化膿性中耳炎為首發(fā)癥狀的文獻(xiàn)報道[7-9]，臨床上易誤診誤治。此患者眼鼻部受累亦較明顯，雙眼白內(nèi)障，左眼人工晶體植入，與疾病本身有關(guān)，長期大劑量激素應(yīng)用也有關(guān)，但局部受累情況仍以全身用藥為主，手術(shù)不能改變整體預(yù)后。

患者用醋酸潑尼松加環(huán)磷酰胺治療近5年，2種藥物為治療該類疾病一線藥物，有效，但無法根除。長期應(yīng)用，感染、腫瘤、骨質(zhì)疏松、消化道潰瘍、白內(nèi)障等不良反應(yīng)也逐漸突出，后期也要同時兼顧檢查治療。實(shí)驗(yàn)室檢查提示乙肝“小三陽”，也為治療埋下隱患，需監(jiān)測病毒復(fù)制情況及時治療。甲氨蝶呤主要用于輕癥或環(huán)磷酰胺有禁忌的患者，對病變廣泛及肺臟受累者，其療效較環(huán)磷酰胺差[10]。難治型或有禁忌者應(yīng)用生物制劑（利妥昔單抗、英夫利昔單抗等）為誘導(dǎo)治療優(yōu)先選擇[11]。

中醫(yī)辨證施治可以提高臨床療效，減少西藥特別是醋酸潑尼松、環(huán)磷酰胺的不良反應(yīng)。小青龍湯主證“咳喘”二字，病在肺臟，日久由肺入腎。其病機(jī)為本氣先虛，外寒內(nèi)飲。治療大法為發(fā)汗利水，表里雙解。由于人體本氣已虛，外邪屢屢入侵，寒邪由表入里，由淺入深，正氣愈虛，邪陷愈深，層層藏匿于三陰之里，成為痼疾。非得反復(fù)扶正托透，伏邪難以盡出[12]。小青龍湯為解表劑，具有辛溫解表散寒，溫肺化飲之功效。方中麻黃、桂枝相須為君，發(fā)汗散寒以解表邪，且麻黃又能宣發(fā)肺氣而平喘咳，桂枝化氣行水以利里飲之化。干姜、細(xì)辛為臣，溫肺化飲，兼助麻黃、桂枝解表祛邪。患者素有痰飲，脾肺本虛，若純用辛溫發(fā)散，恐耗傷肺氣，故以五味子斂肺止咳，芍藥和養(yǎng)營血；半夏燥濕化痰，和胃降逆，亦為佐藥。炙甘草兼為佐藥，既可益氣和中，又能調(diào)和辛散酸之品。患者經(jīng)2周治療，眼部、鼻部癥狀減輕，咳嗽、痰量減少，氣短減輕，進(jìn)食增加，1周后復(fù)查肺CT示空洞縮小，腔內(nèi)液體明顯消退。但院外未再應(yīng)用中藥，亦來復(fù)診，可能與中藥自行煎熬麻煩，不及西藥用藥方便有關(guān)。

中西醫(yī)結(jié)合治療GPA，個案報道不具備普遍意義，需根據(jù)患者具體情況辨證施治[13-15]，疾病活動期清熱解毒、利濕瀉濁、涼血化瘀；緩解期，重在調(diào)理氣血、固護(hù)正氣，兼清余邪，即針對西醫(yī)治療應(yīng)用大量激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng)辨證施治，益氣扶正，改善預(yù)后。余璟瑋等[16]研究表明，六味地黃丸可以有效補(bǔ)益肝腎，滋陰降火，調(diào)節(jié)陰陽，改善骨代謝，提高生活質(zhì)量。早前研究認(rèn)為，六味地黃丸對長期使用激素引起的腎上腺和胸腺功能減退甚至腺體萎縮有預(yù)防作用，具有一定的興奮下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)的作用[17]，對原疾病有增效減毒作用，可以隨病程、激素用量等調(diào)節(jié)并長期應(yīng)用。

總之，作為一種自身免疫性疾病，早發(fā)現(xiàn)、早治療、規(guī)范治療仍是改善預(yù)后的關(guān)鍵，對肺部CT提示結(jié)節(jié)、空洞的患者，應(yīng)結(jié)合臨床如眼炎、鼻竇炎、腎炎、結(jié)節(jié)紅斑、皮疹、中耳炎等表現(xiàn)，排除肺血管炎（GPA）可能。治療的同時注意藥物不良反應(yīng)，中醫(yī)辨證施治有很廣闊的應(yīng)用前景。

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收稿日期：2018-10-29；修回日期：2019-01-29