朱雪梅 王占奎 潘文萍 侯巖峰 王秀花 王慶 卞琳

【摘 要】目的：探討復(fù)發(fā)性多軟骨炎臨床特征，以便早期診斷和給予有效治療。方法：收集山東省千佛山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2015年3月至2018年6月收治的復(fù)發(fā)性多軟骨炎住院患者10例臨床資料，進(jìn)行回顧性分析，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果：10例患者中，男6例，女4例，年齡31～82歲。以耳廓軟骨炎為首發(fā)癥狀者最多（3例），其次分別為鼻、關(guān)節(jié)、呼吸道、眼。整個(gè)病程中呼吸系統(tǒng)受累者最多（8例），其次分別為關(guān)節(jié)、耳廓、眼、鼻等。白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞百分比升高者分別為4例、7例，血紅蛋白降低者3例，血小板升高者3例，C-反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率升高者9例，ANA 1∶100陽(yáng)性者2例，p-ANCA陽(yáng)性者1例，結(jié)核菌素和T-SPOT檢測(cè)陽(yáng)性者1例，抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性者1例。氣管鏡或胸部CT示氣管壁增厚者4例。1例行鼻軟骨活檢病理證實(shí)。所有患者均給予糖皮質(zhì)激素治療，7例加用免疫抑制劑，甲氨蝶呤最多（7例），其次為環(huán)磷酰胺（6例）。經(jīng)治療7例病情穩(wěn)定，3例病程中復(fù)發(fā)2～7次。結(jié)論：復(fù)發(fā)性多軟骨炎是多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，首發(fā)癥狀不一，無(wú)特異性輔助檢查，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療有效。

【關(guān)鍵詞】 復(fù)發(fā)性多軟骨炎；臨床表現(xiàn)；診斷

復(fù)發(fā)性多軟骨炎（relapsing polychondritis，RP）是一種少見(jiàn)的、病理機(jī)制不明、多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，以軟骨和富含蛋白多糖的結(jié)締組織反復(fù)性、漸進(jìn)性炎癥為特征，病變累及耳廓、關(guān)節(jié)、鼻、氣道、眼、耳蝸和前庭、心血管、腎、神經(jīng)等。目前，共有約1000例的RP臨床報(bào)道，但1次超過(guò)100例的報(bào)道很少，缺乏大樣本的人口隊(duì)列研究，因此，RP的真正發(fā)病率和患病率尚未可知。筆者近3年共收治10例RP患者，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)分析如下。

1 臨床資料

回顧性分析2015年3月至2018年6月在山東省千佛山醫(yī)院就診的10例RP患者，診斷符合1976年McAdam標(biāo)準(zhǔn)和（或）1979年DAMIANI和LEVINE修訂的RP分類標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 10例RP患者中，男6例，女4例，男女比例1.5∶1；發(fā)病年齡31～82歲，平均（53.10±14.22）歲；女性發(fā)病年齡31～60歲，平均（59.67±11.48）歲，男性發(fā)病年齡50～82歲，平均（43.25±13.07）歲，女性發(fā)病年齡小于男性。

2.2 臨床表現(xiàn) 10例RP患者中，首發(fā)癥狀以耳廓軟骨炎最多（3例），其次分別為鼻2例、關(guān)節(jié)2例、呼吸道2例、眼1例。發(fā)熱7例，體溫38.7～40 ℃。呼吸道癥狀8例，表現(xiàn)為咳嗽咳痰（7例）、聲嘶（5例）、喘憋或呼吸困難（5例）、咽痛（10例）。關(guān)節(jié)受累7例，外周關(guān)節(jié)6例，為發(fā)作性、非對(duì)稱性、游走性關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)關(guān)節(jié)畸形；肋軟骨3例；腰骶部疼痛1例。耳廓受累6例，表現(xiàn)為紅腫熱痛，紅斑結(jié)節(jié)，耳垂不累及，其中1例外耳道軟骨受累，表現(xiàn)為鼓膜腫脹，外耳道流膿，引起傳導(dǎo)性耳聾。眼受累3例，雙眼或單眼充血、流淚。鼻受累3例，就診時(shí)見(jiàn)鞍鼻畸形，詢問(wèn)病史得知早期表現(xiàn)為鼻梁紅腫疼痛，鼻塞、流膿涕或反復(fù)鼻出血。內(nèi)耳受累2例，1例為前庭受累，1例為感音性耳聾。皮膚受累2例，無(wú)特異性，分別表現(xiàn)為雙下肢紅色皮疹和足底膿皰。面神經(jīng)受累1例，表現(xiàn)周圍性面癱。腎受累1例，主要是鏡下血尿。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 白細(xì)胞升高4例，中性粒細(xì)胞百分比升高7例，血紅蛋白下降3例，血小板升高3例。C-反應(yīng)蛋白（CRP）和紅細(xì)胞沉降率（ESR）升高各9例，乳酸脫氫酶（LDH）升高3例。G、GM試驗(yàn)陽(yáng)性各1例，T-SPOT和PPD陽(yáng)性1例。ANA 1∶100陽(yáng)性2例，抗Ro-52抗體和抗u1RNP抗體陽(yáng)性各1例，p-ANCA陽(yáng)性1例，A-TG和A-TPO均> 1000 IU·mL-11例，尿潛血陽(yáng)性1例。1例行鼻中隔軟骨活檢+病理：軟骨組織周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)伴壞死，普魯士藍(lán)染色示色素顆粒陽(yáng)性。

2.4 影像學(xué)檢查 7例行胸部CT檢查，5例見(jiàn)氣管、單側(cè)或雙側(cè)主支氣管管壁增厚；4例見(jiàn)肺間質(zhì)病變；2例見(jiàn)聲門下腔變窄。4例行纖維喉鏡、氣管支氣管鏡檢查，1例聲帶及聲門下增厚，聲帶活動(dòng)減弱，聲門攣縮；1例氣管黏膜增厚、水腫；1例氣管管壁軟化、塌陷，氣管黏膜瘢痕組織形成，管腔狹窄。1例行耳鏡檢查示鼓膜腫脹、表面血痂附著，鼓室有液平。1例行前庭功能檢查示左側(cè)水平半規(guī)管功能減弱。1例行鼻鏡檢查示鼻腔黏膜腫脹、糜爛，內(nèi)見(jiàn)膿性分泌物。1例行眼球B超、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查示雙眼球后壁增厚，脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜水腫。1例行眼眶MRI，可見(jiàn)球后筋膜局部增厚。4例行心臟彩超檢查，1例見(jiàn)左室舒張功能減低，1例見(jiàn)二尖瓣、三尖瓣、主動(dòng)脈瓣輕度反流。

2.5 治療方案和預(yù)后 治療方案主要是糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及對(duì)癥治療。10例患者住院期間均處于疾病活動(dòng)期，給予激素靜脈滴注或口服治療，2例行激素沖擊治療，其中1例突發(fā)視力下降，采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉200 mg·d-1，連續(xù)3 d的方案，視力恢復(fù)；1例嚴(yán)重憋喘，血氧飽和度低，采用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg·d-1，連續(xù)3 d的方案，先后沖擊2輪，并用呼吸機(jī)輔助通氣，病情穩(wěn)定。7例加用免疫抑制劑治療，甲氨蝶呤使用頻率最高（7例），其次為環(huán)磷酰胺（6例），維持階段也用過(guò)硫唑嘌呤、來(lái)氟米特、他克莫司。1例難治性RP患者，激素撤減困難，加用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療。隨訪時(shí)間5～46個(gè)月，3例患者病情穩(wěn)定已停藥，4例病程中未復(fù)發(fā)，藥物在逐漸減量，3例病程中復(fù)發(fā)2～7次，復(fù)發(fā)次數(shù)最多的2例因減停藥物所致，1例因上呼吸道感染誘發(fā)。

3 討 論

RP是一種少見(jiàn)病，各種族群均有分布，白種人多見(jiàn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)明尼蘇達(dá)州羅切斯特的發(fā)病率為每百萬(wàn)人3.5人年[1]。RP的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是在遺傳易感性的基礎(chǔ)上由多種誘發(fā)因素刺激，CD4+T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等釋放金屬蛋白酶和組織蛋白酶，導(dǎo)致軟骨結(jié)構(gòu)和其他富含蛋白多糖組織的破壞[2]；另外在RP患者體內(nèi)檢測(cè)到抗膠原Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ型自身抗體、抗matrlin-1和COMP抗體[3-5]，提示RP發(fā)病與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。

RP主要靶組織是軟骨，耳、鼻、氣道、關(guān)節(jié)是疾病的好發(fā)部位；與軟骨基質(zhì)含有相同抗原決定簇的結(jié)締組織如眼、心、腎、血管、神經(jīng)等也可累及。本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，各器官受累頻率不一。日本學(xué)者SHIMIZU等[6]報(bào)道239例RP患者，耳軟骨膜炎最多（78%），其次分別為喉氣管50%、眼46%、鼻39%、關(guān)節(jié)39%、聽(tīng)力損傷27%、皮膚14%、心血管7%；我國(guó)張海艇等[7]報(bào)道131例RP患者，呼吸系統(tǒng)受累最多（81.7%），其次分別為關(guān)節(jié)77.9%、鼻56.5%、耳廓54.2%、眼35.1%、內(nèi)耳33.6%、皮膚10.7%、神經(jīng)9.2%、腎臟1.5%。與國(guó)外報(bào)道相比，我國(guó)RP患者心血管受累報(bào)道罕見(jiàn)，神經(jīng)、腎臟受累報(bào)道可見(jiàn)，呼吸系統(tǒng)為RP最常見(jiàn)表現(xiàn)[8-9]，可能與地域差異有關(guān)。本組患者中呼吸系統(tǒng)受累比例最高，其次分別為關(guān)節(jié)、耳廓、眼、鼻、內(nèi)耳、皮膚、神經(jīng)、腎。本組統(tǒng)計(jì)結(jié)果與以上有差異，可能與樣本量少有關(guān)。本組患者以耳廓軟骨炎為首發(fā)癥狀最多，為30%，其次分別為鼻20%、關(guān)節(jié)20%、呼吸道癥狀20%、眼10%，2例患者以發(fā)熱起病。各個(gè)器官都有可能作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)，以耳、鼻、呼吸道癥狀起病者易聯(lián)想到RP診斷，以關(guān)節(jié)、發(fā)熱起病者很難首先考慮RP診斷。本組以發(fā)熱起病的患者，病初多誤診為感染，經(jīng)多種抗生素治療效果不佳，結(jié)合臨床逐漸出現(xiàn)系統(tǒng)性損害，再排除腫瘤、血液系統(tǒng)疾病，最終診斷為RP。RP所致的發(fā)熱與感染性發(fā)熱不同，RP患者炎性指標(biāo)升高不明顯，降鈣素原 ﹤ 0.5 μg·L-1，CRP、ESR輕度升高，真菌、病毒、寄生蟲等檢測(cè)均為陰性，反復(fù)血培養(yǎng)、分泌物培養(yǎng)陰性，抗感染治療無(wú)效。RP的呼吸系統(tǒng)癥狀多由氣道病變引起，CT見(jiàn)氣管支氣管彌漫性均勻性增厚，C形環(huán)后壁正常為RP氣管的特征，與結(jié)締組織相關(guān)性肺間質(zhì)病一樣，表現(xiàn)在下肺近胸膜處的間質(zhì)病變。肺部感染主要為肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)的炎癥。RP關(guān)節(jié)受累特點(diǎn)為發(fā)作性、非對(duì)稱性、游走性關(guān)節(jié)腫痛。本組中以關(guān)節(jié)起病者，關(guān)節(jié)腫痛游走，病位無(wú)特異性，外周關(guān)節(jié)的透明軟骨和中軸關(guān)節(jié)的彈性軟骨及肋軟骨均可累及，并無(wú)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎等典型關(guān)節(jié)累及部位，關(guān)節(jié)X線正?；騼H表現(xiàn)為關(guān)節(jié)間隙的狹窄而無(wú)骨質(zhì)破壞，無(wú)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)囊樣破壞、骨質(zhì)疏松、間隙變窄，無(wú)銀屑病關(guān)節(jié)炎的指端溶骨性破壞、筆帽征，無(wú)OA的骨贅形成等征象。30%的RP患者合并RP相關(guān)性疾病[10]，包括自身免疫性疾病、風(fēng)濕病、血管炎、惡性腫瘤（特別是惡性血液?。墨I(xiàn)報(bào)道多達(dá)27%的RP患者伴有骨髓增生異常綜合征[11-12]。本組患者合并結(jié)核、ANCA相關(guān)性血管炎、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎各1例。

RP的診斷主要基于臨床表現(xiàn)，并結(jié)合血清學(xué)和影像學(xué)檢查。研究表明，PET-CT有助于早期疾病識(shí)別與診斷、亞臨床軟骨炎檢測(cè)、疾病活動(dòng)度評(píng)估、針對(duì)性的活檢定位，以及治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)。因此，在2個(gè)或多個(gè)軟骨處是否存在對(duì)稱的高18F-FDG攝取可能是診斷的新標(biāo)準(zhǔn)[13]。組織病理在臨床診斷地位并不高，因其為有創(chuàng)性檢查，且必須取軟骨組織。耳廓軟骨取活檢最容易，但由于耳廓軟骨炎有自愈性，常錯(cuò)失活檢時(shí)期，所以臨床很少耳軟骨活檢病理的證據(jù)。鼻軟骨、氣管軟骨取活檢難度大，也不易被患者接受。但在疾病早期、非典型的臨床癥狀時(shí)，活檢可能會(huì)對(duì)RP診斷有所貢獻(xiàn)。

RP的治療仍沿用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主的方案，難治性RP可加用生物制劑。對(duì)于氣管狹窄或軟骨塌陷引起呼吸困難者，盡早考慮行氣管切開(kāi)術(shù)、喉氣管成形術(shù)。近年來(lái)，氣道內(nèi)支架置入術(shù)越來(lái)越多的用于氣道狹窄的RP患者[14]。治療方案根據(jù)受累臟器決定，單純耳廓、鼻、關(guān)節(jié)紅腫，可單用激素治療；臨床癥狀明顯，有腎、神經(jīng)、眼、心血管等血管炎損傷表現(xiàn)者，應(yīng)及早加用免疫抑制劑；RP急性進(jìn)展，如氣道進(jìn)行性狹窄，早期視力、聽(tīng)力減退，急性腎衰竭者，迅速予激素沖擊，本組2例患者激素沖擊治療效果較好；規(guī)律應(yīng)用激素、多種免疫抑制劑，病情仍進(jìn)展，或激素撤減困難者，可加生物制劑，如腫瘤壞死因子-α拮抗劑、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑。耳、鼻軟骨對(duì)激素敏感，但早期往往失于診治，形成花椰菜耳、鞍鼻畸形；視力、聽(tīng)力減退及早激素沖擊可以逆轉(zhuǎn)；眼、氣道、腎、心血管、神經(jīng)受累者，要求激素、免疫抑制劑誘導(dǎo)和維持時(shí)間長(zhǎng)，治療過(guò)程中易復(fù)發(fā)或并發(fā)肺部感染，住院頻率和天數(shù)明顯增加，感染和氣道狹窄還增加RP的死亡風(fēng)險(xiǎn)。本組1例患者激素減量困難，換用多種免疫抑制劑治療，用藥第2年并發(fā)肺部曲霉菌、肺炎孢子菌、細(xì)菌的混合感染，呼吸機(jī)輔助呼吸18 d加對(duì)癥支持治療，住院38 d病情穩(wěn)定出院。RP另一致死原因?yàn)樾难懿l(fā)癥（主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層），本組2例患者有心臟彩超異常，但未見(jiàn)臨床癥狀，考慮與高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的基礎(chǔ)疾病有關(guān)。本組中1例患者規(guī)律應(yīng)用激素、免疫抑制劑，但未能阻止氣道狹窄的進(jìn)展，1年8個(gè)月時(shí)間氣管前后徑由21.4 mm狹窄至14 mm，左右徑由17.73 mm狹窄至9 mm。RP尚無(wú)根治方法，臨床醫(yī)生除了做到對(duì)本病早期診斷、及早治療，還應(yīng)積極探索治療RP的新型藥物。

4 參考文獻(xiàn)

[1] KENT PD，MICHET CJ JR，LUTHRA HS.Relapsing polychondritis[J].Curr Opin Rheumatol，2004，16（1）：56-61.

[2] RAFEQ S，TRENTHAM D，ERNST A.Pulmonary Manifestations of Relapsing Polychondritis[J].Clin Chest Med，2010，31（3）：513-518.

[3] FOIDART JM，ABE S，MARTIN GR，et al.Antibodies to typeⅡcollagen in relapsing polychondritis[J].N Engl J Med，1978，299（22）：1203-1207.

[4] YANG CL，BRINCKMANN J，RUI HF，et al.Autoantibodies to cartilage collagens in relapsing polychondritis[J]. Arch Dermatol Res，1993，285（5）：245-249.

[5] ALSALAMEH S，MOLLENHAUER J，SCHEUPLEIN F，et al.Preferential cellular and humoral immune reactivities to native and denatured collagen types Ⅸ and Ⅺ in a patient with fatal relapsing polychondritis[J].J Rheumatol，1993，20（8）：1419-1424.

[6] SHIMIZU J，OKA H，YAMANO Y，et al.Cutaneous manifestations of patients with relapsing polychondritis：an association with extracutaneous complications[J].Clin Rheumatol，2016，35（3）：781-783.

[7] 張海艇，王立，閆琳毅，等.復(fù)發(fā)性多軟骨炎患者臨床特征分析[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（29）：2375-2378.

[8] 張?jiān)氯A，楊銳英.復(fù)發(fā)性多軟骨炎累及呼吸道1例[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（3）：46-47.

[9] 朱豐林，李雪嬌，李蔚，等.中西醫(yī)結(jié)合治療呼吸道受累的復(fù)發(fā)性多軟骨炎1例[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（8）：41-43，49.

[10] DAMIANI AM，LEVINE WH.Relapsing polychondritis-Report of ten cases[J].Laryngoscope，1979，89（6）：929-946.

[11] FRANCES C，EL RASSI R，LAPORTE JL，et al.Dermatologic manifestations of relapsing polychondritis：A study of 200 cases at a single center[J].Medicine，2000，80（3）：173-179.

[12] HEBBAR M，BROUILLARD M，WATTEL E，et al.Association of myelodysplastic syndrome and relapsing polychondritis： Further evidence[J].Leukemia，1995，9（4）：731-733.

[13] LEI W，ZENG H，ZENG DX，et al.（18）F-FDG PET-CT：a powerful tool for the diagnosis and treatment of relapsing polychondritis[J].Br J Radiol，2016，89（1057）：20150695.

[14] GORARD C，KADRI S.Critical airway involvement in relapsing polychondritis[J].BMJ Case Rep，2014（11）：2014.

收稿日期：2019-01-18；修回日期：2019-02-24