王 靜，李瓊閣，薛小榮，胡 斌

(西安市第四醫(yī)院藥劑科，西安 710004)

早產(chǎn)兒自身發(fā)育不完善，機體的特異和非特異免疫力低下，感染成為其常見的并發(fā)癥[1]，尤其出生后7 d內(nèi)出現(xiàn)的早發(fā)型敗血癥，發(fā)病率和病死率均明顯高于足月兒。重度感染常會使患兒的骨髓造血功能受到抑制，出現(xiàn)粒細胞減少甚至粒細胞缺乏，使疾病進一步加重，因此迅速提高患兒外周血中性粒細胞數(shù)目尤為重要[2]。我院新生兒重癥醫(yī)學科采用皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF)治療早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥(NEOS)合并中性粒細胞減少癥療效良好。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院新生兒重癥醫(yī)學科2016年2月～2018年2月收治的早產(chǎn)兒中滿足新生兒早發(fā)型敗血癥臨床診斷標準的患兒。經(jīng)臨床分析和實驗室檢查，符合感染引起的患兒中性粒細胞減少，全血細胞計數(shù)示中性粒細胞值小于1.5×109·L-1，臨床診斷為中性粒細胞減少癥[3]。

排除標準：(1)入院前已有抗菌藥物治療史或母產(chǎn)前因胎膜早破、羊膜腔感染等因素應(yīng)用過抗菌藥物；(2)先天發(fā)育障礙或染色體異常的患兒；(3)母孕期使用過rhG-CSF或皮質(zhì)激素類藥物；(4)出生后立即經(jīng)手術(shù)干預(yù)治療者；(5)伴隨其他相關(guān)基礎(chǔ)疾病，如新生兒顱內(nèi)出血、嚴重窒息、新生兒溶血病和新生兒呼吸窘迫綜合征等影響本研究觀察指標的患兒。

1.2方法 采用前瞻性隨機對照研究方法，將符合研究標準的患兒隨機分為對照組和治療組。2組患兒在發(fā)現(xiàn)中性粒細胞減少后，均停用可疑引起粒細胞減少的藥物。對照組采用抗菌藥物抗感染、營養(yǎng)支持等常規(guī)治療；治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加用rhG-CSF(規(guī)格：100 μg∶0.6 mL，齊魯制藥有限公司)，5 μg·kg-1·d-1，皮下注射。

2 結(jié)果

研究期間，符合納入和排除標準的患兒共77例，其中28例因家庭等多方原因未進入觀察，其余49例隨機分組進入研究，對照組和治療組分別為25和24例患兒。

2.1一般情況分析 對照組男14例，女11例，胎齡為33±1.572周，出生體質(zhì)量為1.62±0.498 kg；治療組男16例，女8例，胎齡為32±1.447周，出生體質(zhì)量為1.63±0.510 kg。2組患兒性別、胎齡和體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計學意義，提示隨機分組均衡。

2.22組患兒臨床表現(xiàn)比較 2組患兒的肌張力改變、血壓下降、體溫異常和黃疸持續(xù)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示rhG-CSF輔助治療早產(chǎn)兒早發(fā)型敗血癥可提高抗感染療效，緩解患兒臨床癥狀，具體見表1。

表1 2組患兒臨床表現(xiàn)比較

Tab.1 Comparison of the clinical performance between the 2 group (n，%)

項目對照組治療組χ2/tP肌張力改變12(48.00)5(20.83)3.9890.046?喂養(yǎng)不耐受9(36.00)5(20.83)1.3800.240血壓下降14(56.00)6(25.00)4.8710.027?體溫異常13(52.00)3(12.50)8.6880.003??體質(zhì)量增長緩慢9(36.00)4(16.67)2.3480.125黃疸持續(xù)15.20±6.0997.00±2.9152.7120.027?

注：與對照組比較*P<0.05，**P<0.01。

2.32組患兒感染相關(guān)指標的比較 治療前，2組患兒炎性指標降鈣素原(PCT)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平比較差異無統(tǒng)計學意義。治療7 d后，2組差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.037和P=0.020)，提示rhG-CSF輔助治療可有效降低感染相關(guān)指標，提高抗感染療效。治療前，對照組中14例患兒血培養(yǎng)呈陽性，其中金黃色葡萄球菌6例、β溶血性鏈球菌3例、大腸埃希菌4例、肺炎克雷伯桿菌1例；治療組中13例患兒血培養(yǎng)呈陽性，其中金黃色葡萄球菌4例、β溶血性鏈球菌3例、表皮葡萄球菌2例、大腸埃希菌3例、肺炎克雷伯桿菌1例。經(jīng)治療7 d后復(fù)查血培養(yǎng)，對照組和治療組中分別有5和2例患兒血培養(yǎng)仍呈陽性，其余均轉(zhuǎn)陰。見表2。

表2 2組患兒感染相關(guān)指標比較

組別PCT/ng·mL-1治療前治療7 d后CRP/mg·L-1治療前治療7 d后血培養(yǎng)陽性/n(%)治療前治療7 d后對照組19.41±16.655.17±3.9215.18±6.024.72±3.1914(56.00) 5(20.00)治療組19.99±35.601.18±1.1114.72±10.490.88±1.1713(54.17) 2(8.33)t/χ20.0372.4010.0932.7720.0171.361P0.9710.037?0.9270.020?0.8970.243

注：與治療前比較*P<0.05。

2.42組患兒并發(fā)癥及感染相關(guān)治療的比較 對照組中12例患兒出現(xiàn)并發(fā)癥，其中并發(fā)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎3例，彌漫性血管內(nèi)凝血3例，感染性休克2例，真菌感染2例，多臟器功能衰竭1例，化膿性腦膜炎1例。治療組中4例患兒出現(xiàn)并發(fā)癥，其中并發(fā)感染性休克1例，新生兒壞死小腸結(jié)腸炎1例，多臟器功能衰竭1例，新生兒顱內(nèi)出血1例。對照組與治療組患兒并發(fā)癥的發(fā)生例數(shù)、住院時間、抗菌藥物使用療程、呼吸機使用時間及治療7 d后新生兒危重癥評分比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示rhG-CSF輔助治療新生兒敗血癥合并中性粒細胞減少癥可降低感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短住院時間，有效減少患兒抗菌藥物的使用療程，縮短呼吸機的使用時間。見表3。

同時，馬奇提出勝任力、主動性、認同感、協(xié)調(diào)力是領(lǐng)導(dǎo)的四大核心，他堅信領(lǐng)導(dǎo)的基本問題與人生的基本問題沒有什么區(qū)別，但很多人在現(xiàn)實和商業(yè)環(huán)境中做選擇時，常常忘記要將個人理想與生活現(xiàn)實相協(xié)調(diào)，忘記我們之所以為人的本質(zhì)。即使一個人并不居要職高位，仍然可以作為一個領(lǐng)導(dǎo)者，發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)力，推動變革與進步。它探討的方法，使人們能夠更充分地了解個人幸福與領(lǐng)導(dǎo)者的地位和行為之間的關(guān)系，從而幫助后者了解他們的野心、義務(wù)和挫折；幫助他人欣賞、支持和反抗領(lǐng)導(dǎo)者；并幫助社會定義那些對社會有用、使民眾滿意的領(lǐng)導(dǎo)者的角色。

表3 2組患兒并發(fā)癥及感染相關(guān)治療的比較

項目對照組治療組χ2/tP并發(fā)癥/例(%)12(48.00)4(16.67)5.4670.019?住院時間/d27.00±6.84115.00±8.5322.6880.023?抗菌藥物療程/d14.33±2.8057.33±2.9444.2170.002??呼吸機使用時間/d5.00±1.4141.83±1.6023.6300.005??治療7 d危重癥評分82.50±6.83491.50±2.4293.0400.012?

注：與對照組比較*P<0.05，**P<0.01。

2.52組患兒治療前后白細胞及中性粒細胞計數(shù)的比較 對照組與治療組患兒經(jīng)治療后白細胞計數(shù)水平均有不同程度升高，治療組患兒治療7 d后的白細胞計數(shù)升高更為顯著(P=0.001)。治療3和7 d白細胞計數(shù)水平差異無統(tǒng)計學意義(P=0.872)，提示延長rhG-CSF的使用療程可能不會引起白細胞的持續(xù)升高。治療組的患兒白細胞計數(shù)水平在治療3 d后明顯升高，對照組的白細胞計數(shù)水平升高較為平緩，這可能提示rhG-CSF能在一定程度上迅速升高機體白細胞計數(shù)水平。

2組患兒分別在治療3和7 d后中性粒細胞計數(shù)水平差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P=0.007，P=0.002)。治療3與7 d后外周血中性粒細胞水平差異無統(tǒng)計學意義(P=0.173)，提示延長rhG-CSF的使用療程可能不會引起中性粒細胞的持續(xù)升高。使用rhG-CSF治療的患兒在用藥3 d后外周血中性粒細胞計數(shù)水平明顯升高，并持續(xù)保持較高水平，而對照組中性粒細胞呈緩慢上升趨勢，說明rhG-CSF輔助治療能迅速提高機體中性粒細胞水平，這可能與它選擇性作用于粒系造血母細胞、促進其增殖分化有關(guān)。見表4。

表4 治療前后2組患兒外周血白細胞及中性粒細胞計數(shù)

組別白細胞計數(shù)/×109·L-1治療前治療3 d后治療7 d后中性粒細胞計數(shù)/×109·L-1治療前治療3 d后治療7 d后對照組5.33±1.4435.71±1.0206.41±0.9591.03±0.1741.26±0.4301.82±0.580治療組4.58±0.9778.67±2.6718.84±0.4880.945±0.2243.80±1.772 4.243±1.303t1.0612.5435.5420.7043.4084.165P0.3140.029? 0.001??0.498 0.007?? 0.002??

注:與治療前比較*P<0.05，**P<0.01。

3 討論

3.1一般情況 本研究入選的49名患兒平均胎齡為32±1.482周，平均出生體質(zhì)量為1.62±0.481 kg，平均危重癥評分為87.00分，提示患兒病情危重(<90分)。由于早產(chǎn)兒中性粒細胞功能不成熟且血清粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的濃度與胎齡有關(guān)， Kuhn P等[4]提出rhG-CSF治療對早產(chǎn)兒更有益，Bernstein H M等[5]研究發(fā)現(xiàn)，rhG-CSF治療出生體質(zhì)量<2 kg或中性粒細胞減少的患兒更有效。

3.2臨床表現(xiàn) 由表1可知，rhG-CSF輔助治療NEOS有助于緩解患兒臨床癥狀。肌張力改變、血壓下降、體溫異常和黃疸持續(xù)較對照組例數(shù)減少，程度減輕。本研究入選的病例中已排除存在新生兒神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、循環(huán)系統(tǒng)功能障礙以及有同族免疫性溶血、紅細胞酶缺陷及新生兒肝炎、先天性膽道閉鎖等可能引起黃疸病因的患兒，因此治療組患兒的臨床癥狀改善主要是由于感染的有效控制。尤其當重癥感染時紅細胞受到破壞，溶血引起皮膚黃染，黃疸有時可為敗血癥的唯一表現(xiàn)。本研究結(jié)果表明，rhG-CSF輔助治療可在一定程度上增強抗感染療效。

3.3感染相關(guān)指標 由表2可知，對照組與治療組患兒在治療前PCT和CRP水平差異無統(tǒng)計學意義。治療7 d后，2組間PCT和CRP水平比較差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

PCT是一種重要的反映感染的敏感指標，是由外周單核細胞、肝臟等合成釋放，在細菌、真菌感染以及膿毒癥等情況下會顯著升高[6]。CRP是在機體受到感染或組織損傷時血漿中急劇上升的一種急性蛋白，這2個指標在2組間的顯著差異提示rhG-CSF輔助治療可有效降低感染相關(guān)指標，提高抗感染療效。

治療7 d后，對照組和治療組轉(zhuǎn)陰率分別為64.29%和84.62%。rhG-CSF輔助治療NEOS可提高細菌學檢查的轉(zhuǎn)陰率。但2組比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能是因為樣本量小、且治療觀察期短所致。

3.4并發(fā)癥及感染相關(guān)治療 由表3可知，rhG-CSF輔助治療NEOS可減少并發(fā)癥的發(fā)生。治療組有4例發(fā)生并發(fā)癥，對照組有12例發(fā)生并發(fā)癥(P=0.019)。新生兒敗血癥的結(jié)局可能受多種因素影響，比如感染病原菌種類、胎齡、出生體質(zhì)量和給藥等，rhG-CSF的治療效果可能亦會受這些因素的影響[7]，但總體來說治療組療效遠優(yōu)于對照組。

本研究中對照組與治療組患兒住院時間、抗菌藥物療程、呼吸機使用時間及治療7 d后新生兒危重癥評分比較差異均有統(tǒng)計學意義，說明使用rhG-CSF治療后患兒病情明顯好轉(zhuǎn)。Marshall J C[8]發(fā)現(xiàn)，使用rhG-CSF治療的患者其機體細菌清除能力提高，G-CSF和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)治療成人敗血癥與感染恢復(fù)率有明顯相關(guān)性[9]。

3.5rhG-CSF對白細胞計數(shù)的影響 由表4可知，rhG-CSF能迅速提高白細胞計數(shù)。本研究中對照組與治療組經(jīng)治療后白細胞計數(shù)均升高，治療組明顯高于對照組，雖然升高值略低于國內(nèi)外的研究報告，但整體趨勢相似。研究表明，rhG-CSF半衰期約為4.4 h[3]，其升高白細胞的作用呈雙峰形曲線，第1峰出現(xiàn)在用藥后2～3 d，5～6 d后為最低點，之后又升高，8～9 d達到第2峰，并持續(xù)保持在正常值以上，可持續(xù)10～14 d[10]。本研究中，rhG-CSF輔助治療3 d白細胞計數(shù)水平迅速升高，與文獻[11]第1峰的作用一致。而治療7 d后白細胞計數(shù)水平與治療3 d時比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.872)，可能是因為此時正處于rhG-CSF升高白細胞作用第1峰的最低點與第2峰之間的階段。

3.6rhG-CSF對中性粒細胞計數(shù)的影響 由表4可知，本研究中對照組與治療組經(jīng)治療后中性粒細胞計數(shù)均升高。Cohen-Wolkowiez M 等[11]研究42例嬰兒用不同劑量的rhG-CSF，結(jié)果表明，rhG-CSF組用藥24 h內(nèi)中性粒細胞明顯升高，并持續(xù)3 d，骨髓穿刺提示骨髓中性粒細胞儲備池隨rhG-CSF劑量的增加而升高。Kocheerlakota P等[12]研究證實，rhG-CSF輔助治療新生兒敗血癥可使中性粒細胞絕對值(ANC)在用藥后6 h迅速提高，且呈藥物劑量依賴性，這種持續(xù)升高可能與促進中性粒細胞增殖有關(guān)。研究表明，重癥感染的患兒中性粒細胞水平與感染嚴重程度成正比[10]，rhG-CSF可升高中性粒細胞的絕對值，并增強中性粒細胞的趨化和吞噬作用，從而減少潛在的感染并發(fā)癥。

3.7rhG-CSF在早產(chǎn)兒中應(yīng)用的安全性 rhG-CSF的不良反應(yīng)極少，常見惡心、嘔吐、腹瀉、骨痛、頭痛和皮疹等，停藥后一般可自行消失，不需要進行特殊處理[13-14]。其中變態(tài)反應(yīng)多發(fā)于用藥后30 min內(nèi)；偶有血壓暫時下降，但無需治療；可出現(xiàn)輕度和中度的尿酸、乳酸脫氫酶和堿性磷酸酯酶可逆性升高[10]。有文獻報道[15]，腫瘤患者使用rhG-CSF時有出現(xiàn)骨骼肌肉劇烈疼痛、劇烈腹痛以及呼吸困難的個例，這可能與腫瘤患者的特殊應(yīng)激狀態(tài)以及藥物在機體本身的作用機制相關(guān)[16-17]。

本研究過程中，使用rhG-CSF治療的患兒均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。研究表明，新生兒短期使用rhG-CSF未見嚴重不良反應(yīng)報道[18]。雖然早產(chǎn)兒使用rhG-CSF可能影響呼吸系統(tǒng)功能，有進展為支氣管肺發(fā)育不良的風險。但研究發(fā)現(xiàn)[19]，使用rhG-CSF的患兒28 d支氣管肺發(fā)育不良、出生后36周早產(chǎn)兒慢性肺病的發(fā)生率、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。Bo L等[9]研究rhG-CSF輔助治療敗血癥患者未見明顯不良反應(yīng)。Rosenthal J等[20]對新生兒期接受rhG-CSF治療的患兒追蹤隨訪2年，未發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生長發(fā)育異常，且患兒認知、語言和社會情感方面發(fā)育無異常。

關(guān)于rhG-CSF是否可以應(yīng)用于早產(chǎn)兒，臨床目前仍未達成共識。rhG-CSF藥品說明書中不推薦新生兒使用，有引發(fā)潛在缺氧或再灌注損傷的風險，但及時糾正中性粒細胞減少癥，增強機體免疫力更為關(guān)鍵[3]。因此，筆者認為可在密切監(jiān)測患兒各項炎性指標和外周血細胞學的同時，適量應(yīng)用rhG-CSF以提升機體的抗感染能力。