范婷，李新剛，趙志剛

(首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院藥學部，北京 100050)

帶狀皰疹是由水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus，VZV)引起的一種疾病，皮損主要表現(xiàn)為按神經(jīng)支配區(qū)域分布的單側皮疹，并伴有帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)、瘢痕、細菌感染、腦膜炎、聽力喪失等并發(fā)癥，嚴重者可導致死亡[1]。VZV通過空氣傳播，經(jīng)呼吸道黏膜或者結膜進入機體，在體內大量復制，導致水痘，隨后病毒可延軸突上行，長期潛伏在感覺神經(jīng)節(jié)內，當機體受到某種刺激(如衰老、疲勞、壓力、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、使用免疫抑制藥等)導致機體免疫功能降低時，潛伏的病毒可被重新激活，引發(fā)帶狀皰疹[2-3]。帶狀皰疹好發(fā)于中老年人，在美國，50～60歲人群帶狀皰疹發(fā)病率為0.5%，80歲以上人群則高達1.1%，發(fā)病率隨年齡的增加而上升，逐漸成為長期困擾中老年人身心健康的疾病之一[4]。

目前對于帶狀皰疹的治療目標主要是緩解急性期的疼痛，限制皮損的擴散，縮短皮損的持續(xù)時間，預防或減輕PHN及其他并發(fā)癥[5]。盡管帶狀皰疹患者通過治療可以迅速恢復健康，但依舊無法在根源上防止病毒重新被激活，患者面臨再次或多次復發(fā)的可能[6]。因此，相應疫苗的研發(fā)，對于控制帶狀皰疹病毒有著無法取代的重要地位。近年來，對于帶狀皰疹疫苗的研究邁上了一個新的高度，世界各國都相繼進入帶狀皰疹疫苗的研究行列[7-8]。

本研究將應用美國德雷塞爾大學學者陳超美博士開發(fā)的科學文獻可視化分析的軟件CiteSpace 5.2.R2[9]，以科學引文索引(Science Citation Index，SCI)數(shù)據(jù)庫Web of Science 平臺為資料來源，繪制相關的可視化圖譜，對帶狀皰疹疫苗在國際上的研究現(xiàn)狀、研究熱點、發(fā)展趨勢等進行客觀全面地展示與分析，為帶狀皰疹的研究提供指導與參考[10-11]。

1 資料與方法

1.1資料來源 以SCI數(shù)據(jù)庫Web of Science 平臺為資料來源，檢索策略為：TS=(Herpes Zoster OR Varicella Zoster Virus OR VZV) AND TS=Vaccine AND PY=(1980-2017)。納入與帶狀皰疹疫苗相關的基礎研究 、臨床研究及綜述報道，包括期刊文獻(article)、綜述(review)、會議論文(proceedings paper)。排除新聞、信件，以及重復發(fā)表的、與研究無關的文章。最終納入2155篇符合要求的文章。

1.2研究方法 將檢索并整理出的文獻以全紀錄純文本形式導出，并按照CiteSpace要求的格式保存為”download_XXX.txt”，并導入到CiteSpace中。

CiteSpace可以通過可視化的手段呈現(xiàn)科學知識的結構、規(guī)律和分布情況，把復雜的知識領域通過數(shù)據(jù)挖掘、信息處理、知識計量和圖形繪制而顯示出來，為學科研究提供切實、有價值的參考。

本研究使用的軟件版本為CiteSpace 5.2.R2。參數(shù)設置：時間分區(qū)為1980—2017年，1年為一個時間切片，選取關鍵詞進行共現(xiàn)分析，選取作者、機構、國家進行科研合作網(wǎng)絡分析，選取被引文獻進行文獻共被引分析，其余設置保持默認，繪制相應的可視化圖譜。

2 結果

2.1年度發(fā)文量 1980—2017年間，在Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索并篩選得到2155 篇符合要求的文章，年度發(fā)文量見圖1。從圖1看出，發(fā)文量呈現(xiàn)逐年上升趨勢，尤其是在2006年默沙東公司研制的Zostavax[12-13]被美國食品藥品管理局(FDA)批準上市之后，發(fā)文量大幅增加，反映出國際上對帶狀皰疹疫苗的研究熱度在不斷攀升。

圖1 1980—2017年帶狀皰疹疫苗研究年度發(fā)文量

Fig.1Articlesofthestudiesonherpeszostervaccinefrom1980to2017

2.2作者 1980—2017年帶狀皰疹疫苗研究發(fā)文量前十的作者見表1，從表1看出，發(fā)文量前5的分別是GERSHON A A(73篇)、LEVIN M J(64篇)、ARVIN A M(56篇)、BREUER J(53篇)和SCHMID DS(49篇)。

利用CiteSpace得到作者合作網(wǎng)絡圖譜，可以了解帶狀皰癥研究人員的發(fā)文量、分布以及相互合作情況，結果見圖2。圖2中每個節(jié)點代表一位作者，節(jié)點間的連線代表了作者間存在合作關系，圖中標注了發(fā)文量在8篇以上的作者的名字?？梢钥闯?，在帶狀皰疹研究領域，存在多個團隊，每個團隊內部的合作都較為緊密，但是與外部的合作卻相對匱乏。

表1 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究發(fā)文量前十的作者

Tab.1Toptenauthorsinthepublicationsonherpeszostervaccinefrom1980to2017

排名第一作者發(fā)文量/篇占總文獻比例/%1GERSHON A A733.3872LEVIN M J642.9703ARVIN A M562.5994BREUER J532.4595SCHMID D S492.2746YAMANISHI K381.7637CHAN I S F311.4398WEINBERG A291.3469ASANO Y281.29910HARPAZ R271.25310SHIRAKI K271.25310TYRING S K271.253

將作者進行聚類，用關鍵詞進行命名后，可以顯示每個團隊的主要研究方向，見圖3、表2。其中聚類ID0，2，4中的研究學者相對較多，主要集中在對帶狀皰疹疫苗的研發(fā)、臨床研究以及應用。

圖2 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究者合作網(wǎng)絡

利用CiteSpace突發(fā)性檢測功能，得到作者在不同年份的發(fā)文量突變情況，結果見圖4。可以看出最早進行帶狀疫苗研究的作者是ARVIN A M[14]，發(fā)文量最多的作者GERSHON[2]在1996—2012年間出現(xiàn)了突出的增長，2014年之后，ACOSTA C I與KAWAII K的發(fā)文量突增，而其他作者出現(xiàn)明顯的下降趨勢。

2.3機構 1980—2017年帶狀皰疹疫苗研究發(fā)文量前十的機構，見表3，從中可以看出，美國疾病預防控制中心是發(fā)文量最多的機構，在帶狀皰疹疫苗研究上作出了巨大的貢獻，美國科羅拉多大學、美國斯坦福大學、美國哥倫比亞大學等學校，也對帶狀皰疹疫苗進行了很多的研究。美國默克公司是第一個帶狀皰疹上市疫苗的研發(fā)者，在該領域也有著很大的影響力。值得注意的是，日本大阪大學也進入發(fā)文量前十的行列，是前十中唯一一個非美機構，其微生物病研究會在帶狀皰疹減毒疫苗的研究上有著先進的理論與技術[15-16]。

利用CiteSpace可以得到機構合作網(wǎng)絡圖譜，可以了解帶狀皰疹研究機構的研究成果，以及機構之間相互合作情況，結果見圖5?？梢钥闯觯趲畎捳钛芯款I域，發(fā)文量大的幾個機構之間合作十分緊密。以這幾個機構為中心，不斷往外輻射，帶動學科的整體進步。

2.4地理可視化 利用CiteSpace的地理可視化功能，同時結合Google Earth，對搜索得到的數(shù)據(jù)進行地理可視化分析，可以模擬全球在帶狀皰疹疫苗領域研究的交互網(wǎng)狀分布，顯示該領域的全球化趨勢，結果見圖6。由此可見，在全球范圍內，美國、歐洲、日本在帶狀皰疹疫苗領域的研究尤其活躍，呈現(xiàn)出以美國、歐洲、日本為核心的全球性交互網(wǎng)絡分布，并呈現(xiàn)出全球化的趨勢，機構之間的合作、聯(lián)系緊密。從圖中也可以看出，中國在這一領域也有所涉獵，但是研究的活躍程度并不高。

表2 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究文獻作者、關鍵詞聚類分析

Tab.2Clusteranalysisontheauthorsstudingherpeszostervaccinefrom1980to2017

聚類ID聚類標簽代表作者研究內容0zoster vaccineLEVIN M J、CHAN帶狀皰疹疫苗的研 ISF等 發(fā)2adult vaccinationSCHMID D S、疫苗的應用 BREUER J等3cell-mediatedYAMANISHI K、帶狀皰疹疫苗的作 immunity WUTZLER P等 機制用4paralysisGERSHON A A、帶狀皰疹疫苗特殊 ARVIN A M等 人群應用7galyBEUTEL P、帶狀皰疹疫苗的經(jīng) SIEDLER A等 濟性研究10adult vaccinationBRIDGES C B、對各種疫苗的研究 DEAN A K等12seroepidemiologySAUERBREI A、病毒的流行病學研 JONE L等 究14efficacyBrisson M、帶狀皰疹疫苗有效 Edmunds WJ等 性、安全性研究18disease burdenBOLLAERTS K、帶狀皰疹的社會學 BONHOEFFER J 研究 等

2.5關鍵詞 1980—2017年帶狀皰疹疫苗研究文章中出現(xiàn)次數(shù)前十的關鍵詞，見表4。同時利用CiteSpace進行關鍵詞共現(xiàn)分析，得到圖7。從中可以看出，對帶狀皰疹、疫苗、VZV的研究熱度最高；美國在帶狀皰疹研究領域開展的研究工作最早且最多，在帶狀皰疹監(jiān)控方面處于世界領先水平；帶狀皰疹的流行病學研究也逐步深入，開始建立起完整的流行病學研究策略，為帶狀皰疹的研發(fā)提供了理論基礎；針對帶狀皰疹最常見的后遺癥PHN的研究也在同步進行，在控制病情的同時也著眼于減少或者減輕并發(fā)癥；對于帶狀皰疹疫苗的安全性、有效性的研究也是一大熱點，針對特殊人群，例如老人、兒童等的研究也在同步進行，以期為臨床應用提供依據(jù)。

2.6文獻共被引分析 利用Web of Science數(shù)據(jù)庫自帶的分析檢索功能，獲得被引頻次最高的10篇文章，見表5。從中可以看出，OXMAN等2005年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的文章Avaccinetopreventherpeszosterandpostherpeticneuralgiainolderadults被引次數(shù)最多，一共被引用了1173次，文章通過一項隨機、雙盲、安慰藥對照、由28 546例60歲及以上中老年人參與的臨床試驗，證實了帶狀皰疹減毒疫苗可以有效降低帶狀皰疹和PHN的發(fā)病率[15]。被引次數(shù)前十的文章包括VZV、水痘、帶狀皰疹、流行病學、免疫學等多個方面。

圖4 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究者發(fā)文量突發(fā)性情況

表3 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究發(fā)文量前十的機構

Tab.3Topteninstitutesinthepublicationsonherpeszostervaccinefrom1980to2017

排名機構發(fā)文量/篇占總文獻比例/%1美國疾病預防控制中心(CTR DIS 1155.336 CONTROL PREVENT)2美國科羅拉多大學(UNIV COLORADO)823.8053美國斯坦福大學(STANFORD UNIV)763.5274美國哥倫比亞大學(COLUMBIA UNIV)642.9705美國默克公司(MERCK CO INC)602.7846日本大阪大學(OSAKA UNIV)472.1817美國哥倫比亞大學醫(yī)學院(COLUMBIA 431.995 UNIV COLL PHYS SURG)8美國默克實驗室(MERCK RES LABS)431.9959美國賓州大學(UNIV PENN)381.76310美國杜克大學(DUKE UNIV)371.717

如果2篇文獻同時出現(xiàn)在第3篇施引文獻的參考文獻目錄中，那么這2篇文獻形成共被引關系。通過對一個文獻空間數(shù)據(jù)集合進行文獻共被引關系的挖掘，可以展示出引文網(wǎng)絡的分布特征，從而揭示研究的重點與趨勢。文獻共被引分析是CiteSpace最具亮點的功能，利用CiteSpace對1980—2017年帶狀皰疹疫苗研究的被引文獻進行分析，得到圖8，根據(jù)標題聚類后，得到圖9。從圖9看出，帶狀皰疹疫苗的研究依舊是熱門內容，以OXMAN等2015年發(fā)表的提示帶狀皰疹減毒疫苗有效性的文章文章形成了一個共被引文獻中心，從引文年輪可見至今仍被大量引用。LARUSSA 等[17]1992年發(fā)表的文章發(fā)現(xiàn)了一種新的分子流行病學方法，可用于VZV株鑒定，在病毒分離鑒定方面也被大量引用。LOPAREV等[18]2004年發(fā)表的文章研究了VZV的基因型，為病毒基因分型工作提供了方向，在病毒基因檢測方面被廣泛引用。

將被引文獻通過時間線的形式表現(xiàn)出來，可以揭示領域研究的歷史軌跡及與其他主題的關系。將被引文獻進行聚類，并以標題進行命名后，利用CiteSapce繪制時間被引文獻的時間線圖，得到圖10。對于帶狀皰疹的研究自20世紀80年代就開始了，研究熱度逐年增加，21世紀開始出現(xiàn)突增。近期的研究熱點主要在于帶狀皰疹減毒疫苗、VZV危害、提高疫苗覆蓋率以及分子流行病學。通過圖中的連線也可以了解到，不同年代的研究之間存在明顯的遞呈關系，表明研究層層遞進，研究前沿與研究基礎之間關系非常緊密。

圖5 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究機構合作網(wǎng)絡

圖6 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究的地理可視化圖譜(從左至右的中心分別為：美國、歐洲、日本)

Fig.6Geographicvisualimagesofthepublicationonherpeszostervaccinefrom1980to2017(Centersfromlefttorightare：UnitedStatesAmerican,Europe,Japan)

表4 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究文章中出現(xiàn)次數(shù)前十的關鍵詞

Tab.4Toptenkeywordsinthepublicationsonherpeszostervaccinefrom1980to2017

排名詞頻中心度關鍵詞16870.17帶狀皰疹(herpes zoster)25930.21疫苗(vaccine)33360.11水痘-帶狀皰疹病毒(varicella zoster virus)43260.06美國(United satae American)53190.05流行病學(epidemiology)63130.11免疫(immunization)73110.04兒童(children)82990.10水痘(varicella)92980.09感染(infection)102940.07帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia)

3 討論

本研究從國際權威的科學引文索引數(shù)據(jù)庫Web of Science收集帶狀皰疹疫苗相關的信息，采用科學文獻可視化分析的軟件CiteSpace進行可視化分析，對作者、機構、國家、關鍵詞、被引文獻等研究主體進行分析，有助于把握該領域研究的演變規(guī)律、前沿熱點、發(fā)展趨勢等。

從發(fā)文量來看，國際上對于帶狀皰疹疫苗的研究不斷熱化，隨著Zostavax、Shingrix等帶狀皰疹疫苗的不斷上市，帶狀皰疹疫苗市場將會不斷被開拓，帶狀皰疹疫苗的研究熱度將會有增無減。美國在帶狀皰疹疫苗的研究方面占據(jù)著核心主導地位，同時歐洲、日本也各自形成了自己的中心，三者在帶狀皰疹疫苗研究領域領先，中國由于尚未開展帶狀皰疹的研究調查和建立帶狀皰疹的檢測系統(tǒng)，在帶狀皰疹疫苗研究上落后于美國、歐洲、日本，后期能否跟進需要眾多學者和機構的共同努力，加強與國際高水平科研機構的合作交流。對于帶狀皰疹疫苗的研究，除了政府部門、大學之外，一些企業(yè)，例如美國默克公司、美國葛蘭素史克公司等紛紛投入大量人力、物力、財力，說明帶狀皰疹疫苗領域的潛力。在這一領域，文章數(shù)量最多作者是GERSHON A A，而被引頻次最高的文章是 OXMAN等2005年發(fā)表的文章，這些被引頻次高的文章，一般都發(fā)表在TheNewEnglandJournalofMedicine、ClinicalandVaccineImmunology、Lancet等水平極高、發(fā)表難度極大的核心期刊中。通過研究分析，未來幾年帶狀皰疹疫苗領域的熱點主要會集中在帶狀病毒疫苗的研發(fā)、臨床研究及應用，帶狀皰疹的流行病學研究與防控，VZV的分子流行病學、基因組學研究。

本研究也存在一些局限性，僅對Web of Science數(shù)據(jù)庫中的文獻進行了分析，在數(shù)據(jù)信息的收集上會有所缺漏，會對研究結果產(chǎn)生一定影響，但并不影響對該領域的整體把握，其結論依舊具有很重要的指導意義。

圖7 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究的關鍵詞共現(xiàn)圖譜

排名題名作者出版物及年、卷、期、頁碼被引頻次1A vaccine to prevent herpes zoster andOXMAN M N,LEVIN M J,JOHNSONThe New England Journal of Medicine,1173 postherpetic neuralgia in older adults G R,et al. 2015,352(22):2271-2284.2Correlates of Protection Induced byPLOTKIN S AClinical and Vaccine Immunology,453 Vaccination 2010,17(7):1055-1065.3Duration of humoral immunity toAMANNA I J,CARLSON N E,SLIFKAThe New England Journal of Medicine,437 common viral and vaccine antigens M K 2007,357(19):1903-1915.4A population-based study of theYAWN B P,SADDIER P,WOLLAN Mayo Clinic Proceedings,363 incidence and complication rates of P C,et al 2007,82(11):1341. herpes zoster before zoster vaccine introduction5Review of cytomegalovirusCANNON M J,SCHMID D S,HYDE Reviews in Medical Virology,2010,20343 seroprevalence and demographic T B (4):202-213. characteristics associated with infection6Immunological mechanisms ofPULENDRAN B,AHMED RNature Immunology,2011,12(6):509.312 vaccination7The Incidence of Zoster afterASANOThe New England Journal of Medicine,302 Immunization with Live Attenuated 1991,325(22):1545-1550. Varicella Vaccine - A Study in Children with Leukemia - NEJM8Varicella-zoster virusARVIN A MClinical Microbiology Reviews,1996,299 9(3):361-381.9VaricellaHEININGER U,SEWARD J FLancet,2006,368(9544):1365-1376.26110Epidemiology of varicella zoster virusBRISSON M,EDMUNDS W J,LAW B,Epidemiology & Infection,2001,252 infection in Canada and the United et al 127(2):305. Kingdom

圖8 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究文獻共被引圖譜

帶狀皰疹及其并發(fā)癥給患者帶來長期痛苦，嚴重影響患者的生活質量，對于帶狀皰疹疫苗的研究應運而生。目前，帶狀皰疹疫苗的研究仍處于新興階段，日益受到人們的重視，美國、歐洲、日本相繼研究出了有效的帶狀皰疹疫苗，其中一部分已經(jīng)上市應用。我國在帶狀皰疹疫苗領域的研究與國際同行相比，存在很大的差距。隨著我國老齡化進程加快、工作生活壓力增加、艾滋病、白血病等免疫系統(tǒng)疾病發(fā)病率的增加，帶狀皰疹的發(fā)病率將不斷升高。因此，我國應加快對帶狀皰疹疫苗的研究，加大投入，建立完善的帶狀皰疹防控系統(tǒng)，推動公共衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展。

圖9 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究文獻共被引標題聚類視圖

圖10 1980一2017年帶狀皰疹疫苗研究文獻共被引時間線圖