詹 倩胡廣操王敏龍 張夢(mèng)嬌 沈欽榮

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及骨質(zhì)增生為病理變化，疼痛、關(guān)節(jié)僵硬、腫脹畸形等為臨床表現(xiàn)的膝關(guān)節(jié)疾病，在我國(guó)患病率高達(dá)到18%，且隨著年齡增長(zhǎng)而升高[1-2]。目前，西醫(yī)主要采用國(guó)際指南推薦[3]的非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）治療，雖然療效確切，但大量長(zhǎng)期服用存在一定的不良反應(yīng)[4]。中醫(yī)認(rèn)為，腎精虧虛是導(dǎo)致KOA的根本原因，瘀血阻絡(luò)為其致病關(guān)鍵[5]，常以補(bǔ)肝腎活血復(fù)方加減治療，其臨床療效及安全性得到了大多數(shù)中醫(yī)的肯定。同時(shí)，有基礎(chǔ)研究證實(shí)該類方同樣具有抗炎及軟骨保護(hù)的作用[6-7]。本研究將就兩者的臨床療效及安全性展開系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為補(bǔ)腎活血復(fù)方對(duì)照非甾體類抗炎藥治療膝關(guān)節(jié)炎的臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除 （1）研究類型：所有口服補(bǔ)腎活血復(fù)方中藥對(duì)照非甾體類抗炎藥，以及補(bǔ)腎活血復(fù)方中藥結(jié)合非甾體類抗炎藥對(duì)照非甾體類抗炎藥，治療KOA的隨機(jī)對(duì)照或半隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。（2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為口服補(bǔ)腎活血復(fù)方中草藥（中藥復(fù)方、中成藥復(fù)方），對(duì)照組為非甾體類抗炎藥；或試驗(yàn)組為補(bǔ)腎活血復(fù)方中藥結(jié)合非甾體類抗炎藥，對(duì)照組為非甾體類抗炎藥。（3）研究對(duì)象：符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)或中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南》或中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《骨性關(guān)節(jié)炎臨床診療指南》。（4）主要指標(biāo)：總體有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。次要指標(biāo)：視覺(jué)疼模擬評(píng)分（Visual Analogue Scale，VAS）、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分（The Western Ontario and Mc Master Universities Osteoarthritis index，WOMAC）、膝關(guān)節(jié)呂斯霍爾姆（Lysholm）評(píng)分。（5）排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)資料不全或錯(cuò)誤，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法缺失或錯(cuò)誤，聯(lián)系作者無(wú)果的研究；會(huì)議論文。

1.2 資料檢索 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括CNKI、VIP、Wan-Fang、CBM。檢索時(shí)限至2018年 6月30日。中文以“膝骨性關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、退行性關(guān)節(jié)疾病、痹證”為檢索詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。以CNKI為例，檢索式為：SU=（‘膝骨性關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)炎’+‘膝骨關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎’+‘膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎’）OR SU=（‘骨性關(guān)節(jié)炎’+‘骨關(guān)節(jié)炎’+‘痹證’+‘關(guān)節(jié)退變’+‘退行性關(guān)節(jié)疾病’）AND FT=（‘膝’+‘膝關(guān)節(jié)’）。

1.3 文獻(xiàn)篩選 將每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得的參考文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress3.1后剔除重復(fù)文獻(xiàn)。然后閱讀文章標(biāo)題及摘要，排除非隨機(jī)或半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)。同時(shí)初步刪除干預(yù)措施或?qū)φ沾胧┎环弦蟮奈墨I(xiàn)。再通過(guò)閱讀全文，將提及組方原則為補(bǔ)腎活血法的文獻(xiàn)納入研究。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 由2位研究者獨(dú)立閱讀并篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，交叉核對(duì)，并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧，則由雙方討論達(dá)成一致或交由第三方判定。文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)依據(jù)Cochrane Handbook評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整結(jié)局資料、選擇性報(bào)告結(jié)果、以及其他潛在的對(duì)結(jié)果真實(shí)性的產(chǎn)生影響的因素等。資料提取數(shù)據(jù)，主要包括文獻(xiàn)基本信息（標(biāo)題、第一作者、發(fā)表年份）、研究相關(guān)信息（患者一般資料、中醫(yī)證候分型、干預(yù)措施、療效判定指標(biāo)、療程等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。效應(yīng)量為計(jì)數(shù)資料，采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）；計(jì)量資料，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），兩者均計(jì)算95%可信區(qū)間。異質(zhì)性定性分析采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10；異質(zhì)性定量分析采用I2表示。當(dāng)納入文獻(xiàn)存在方法學(xué)異質(zhì)性時(shí)，需進(jìn)行敏感性分析；當(dāng)具有臨床及方法學(xué)同質(zhì)性，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需進(jìn)一步查找異質(zhì)性來(lái)源，如由臨床異質(zhì)性所致，則進(jìn)行亞組分析，非臨床原因，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。如文獻(xiàn)無(wú)法進(jìn)行Meta分析時(shí)，采用描述性分析定性評(píng)價(jià)。對(duì)不完整數(shù)據(jù)行ITT分析以進(jìn)一步驗(yàn)證證據(jù)的可靠性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 依據(jù)檢索詞各數(shù)據(jù)庫(kù)初檢出文獻(xiàn)27773篇，初步排除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理研究等獲得文獻(xiàn)3452篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲2281篇，經(jīng)過(guò)標(biāo)題、摘要初篩及全文閱讀復(fù)篩后，最終納入隨機(jī)對(duì)照或半隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)17篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 納入隨機(jī)或半隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)17個(gè)[8-24]，研究對(duì)象1631例，平均年齡大于50歲，均報(bào)告組間患者在年齡、性別、病程、病情嚴(yán)重程度上差異無(wú)顯著性意義。干預(yù)措施為中藥湯劑對(duì)照西藥片劑或膠囊以及中藥湯劑聯(lián)合西藥對(duì)照西藥片劑或膠囊。納入文獻(xiàn)基本特征見表1，中藥復(fù)方主要藥物組成見表2。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 17個(gè)納入研究均提及隨機(jī)分配受試者，其中3個(gè)研究[13-14，10]按照就診順序“隨機(jī)分配”，6 個(gè)研究[8，10，20-21，23-24]參照隨機(jī)數(shù)字表分配，無(wú)研究提及隱蔽分組和盲法，1個(gè)研究指出無(wú)脫落病例[14]。除2個(gè)研究[23-24]采用經(jīng)典傳統(tǒng)方而無(wú)法判斷是否有其他偏倚之外，其余均為自擬方或自擬加減傳統(tǒng)方，可能存在利益相關(guān)性，因此均認(rèn)定為高風(fēng)險(xiǎn)，見圖2。

2.4 療效評(píng)價(jià) （1）總有效率：所有納入文獻(xiàn)均對(duì)有效率進(jìn)行了報(bào)告，依據(jù)對(duì)照藥物的種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示補(bǔ)腎中藥復(fù)方與非選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑、選擇性環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑及COX-2特異性抑制劑相比較無(wú)明顯差異，合并后的結(jié)果顯示補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方與非甾類抗炎藥療效相似 [總有效率：RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P＞0.05]（如圖3）。而補(bǔ)腎活血復(fù)方聯(lián)合非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-2抑制劑的療效均優(yōu)于單純運(yùn)用此兩類西醫(yī)，合并后結(jié)果顯示，中西結(jié)合組療效優(yōu)于單純運(yùn)用西藥[總有效率：RR=1.20，95%CI（1.12，1.29），P＜0.05]。（2）不良事件共有6個(gè)研究報(bào)道了不良事件，均以胃腸反應(yīng)為主，包括腹脹、腹瀉、惡心、食欲不振等，經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后均能緩解[4，7-8，11-15]?？紤]各研究間的療程差異以及非甾體抗炎藥種類的差異可能造成臨床異質(zhì)性，僅做描述性分析。從表3可以看出非選擇性COX抑制劑不良事件發(fā)生率均高于補(bǔ)腎復(fù)方中藥，而COX-2特異性抑制劑與中藥比較各研究間結(jié)論不同。

2.5 膝關(guān)節(jié)VAS評(píng)分和功能評(píng)分 共有2個(gè)研究使用VAS評(píng)分、1個(gè)研究使用WOMAC評(píng)分、3個(gè)研究使用Lysholm評(píng)分，由于對(duì)照組西藥種類不同，僅做描述性分析，見表4。

3 討論

《素問(wèn)·逆調(diào)論》曰：“腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿，故寒甚至骨也?！∶还潜?，是人當(dāng)攣節(jié)也?！蹦I藏精，主骨生髓，腎精虧損，骨髓化源不足，可致筋燥失養(yǎng)，攣縮而急，發(fā)為骨痹?！峨s病源流犀燭》中指出：“痹者，閉也。三氣雜至，壅蔽經(jīng)絡(luò)，血?dú)獠恍校荒茈S時(shí)祛散，故久而為痹?！盞OA發(fā)病日久，留邪與氣血津液相搏結(jié)，而致經(jīng)脈痹阻，血?dú)獠煌▌t痛，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)功能活動(dòng)不利，腫脹變形。因此，對(duì)其治療采用補(bǔ)腎活血之法一直為大多數(shù)中醫(yī)遵從，現(xiàn)代研究也頗多，尤其是采用臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)道從2000年后逐年增長(zhǎng)。然而，本研究實(shí)際納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，主要原因在于剔除了統(tǒng)計(jì)方法描述不明確的試驗(yàn)研究，以提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)的內(nèi)部真實(shí)性。

表1 各納入研究的基本特征

表2 補(bǔ)腎活血復(fù)方組成分析

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 補(bǔ)腎活血復(fù)方與非甾體類抗炎藥療效比較森林圖

同時(shí)，為進(jìn)一步避免臨床異質(zhì)性，本研究考慮到非甾類抗炎藥的使用時(shí)間與不良事件間可能存在的相關(guān)性以及對(duì)COX抑制特性，預(yù)行亞組分析，遺憾的是由于數(shù)據(jù)不充分，僅做描述性分析。當(dāng)前對(duì)非甾體抗炎藥的研究表明，在胃腸道不良反應(yīng)方面，所有非甾體類抗炎藥均增加上消化道并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[4]，但羅美昔布比萘普生和布洛芬發(fā)生率低[25]；在心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，所有非甾體抗炎藥包括萘普生，均被發(fā)現(xiàn)與急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但塞來(lái)昔布低于羅非昔布[26]；在急性腎損傷方面，非選擇性COX抑制劑比選擇性COX-2抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)高[27]。倘若研究者在選擇陽(yáng)性對(duì)照藥物時(shí)考慮這些因素，將有助于進(jìn)一步提高證據(jù)質(zhì)量。

對(duì)于兩者的總療效比較，本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方總有效率與非甾類抗炎藥相似，這與之前的研究結(jié)果不同[28-29]。分析其原因可能是剔除了部分低質(zhì)量文獻(xiàn)影響了數(shù)據(jù)。而倘若在非甾體類抗炎藥的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血中藥復(fù)方，結(jié)果顯示中西結(jié)合療效優(yōu)于單純使用西藥。當(dāng)前動(dòng)物試驗(yàn)研究提示，補(bǔ)腎活血復(fù)方可降低關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素1β等炎癥因子的含量從而抑制炎癥反應(yīng)[30]；能通過(guò)調(diào)控Wnt/β-連環(huán)蛋白（Wnt/β-catenin）信號(hào)通路保護(hù)或修復(fù)軟骨細(xì)胞的完整性，重塑細(xì)胞的衰老平衡穩(wěn)態(tài)，延緩軟骨病損，或增強(qiáng)軟骨修復(fù)能力，促進(jìn)關(guān)節(jié)康復(fù)[31]。同時(shí)，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及生物信息學(xué)研究提示，補(bǔ)腎活血復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，通過(guò)泛素介導(dǎo)的蛋白水解、雌激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、甲狀腺激素信號(hào)通路、DNA復(fù)制及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白加工等多條信號(hào)通路，從促進(jìn)軟骨細(xì)胞凋亡和抑制軟骨細(xì)胞增殖兩方面發(fā)揮治療KOA的作用[32]。這些基礎(chǔ)研究結(jié)果的相互佐證，也為以上結(jié)論提供了一定的依據(jù)。

圖4 補(bǔ)腎活血復(fù)方聯(lián)合非甾體類抗炎藥與非甾體類抗炎藥療效比較森林圖

表3 不良反應(yīng)比較研究具體結(jié)果

表4 膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分比較研究具體結(jié)果

本研究也存在一定的不足。按照循證醫(yī)學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍很低，集中于未進(jìn)行隱蔽分組，無(wú)法使用盲法，以及統(tǒng)計(jì)報(bào)告不規(guī)范等，最終進(jìn)行總有效率Meta分析的僅17篇，樣本量較小，發(fā)生偏倚的可能性很大，尚需更多、更符合規(guī)范的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。建議今后的相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)在“中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心”進(jìn)行注冊(cè)，并參照《中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范2017：CONSORT聲明的擴(kuò)展、說(shuō)明與詳述》對(duì)研究進(jìn)行報(bào)道，以進(jìn)一步提高系統(tǒng)評(píng)價(jià)的質(zhì)量。