譚錦輝 李博 黃海 佘若男 吳系美

[摘要] 目的 分析風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（ARA）的效果。 方法 選擇廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院風(fēng)濕科2015年1月～2018年6月收治的60例ARA患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n = 30）和觀察組（n = 30）。對(duì)照組采用甲氨蝶呤治療，觀察組采用風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療，3個(gè)月后比較兩組主要癥狀療效、疼痛視覺(jué)模擬（VAS）評(píng)分、骨密度、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 觀察組治療前晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疼痛VAS評(píng)分與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組治療后的晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疼痛VAS評(píng)分均明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組治療前骨密度、IL-17、TNF-α與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組治療后骨密度高于對(duì)照組，IL-17、TNF-α均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 與單純甲氨蝶呤治療比較，風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療的效果更加顯著，可有效改善患者臨床癥狀，提高骨密度，降低炎性因子水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

[關(guān)鍵詞] 風(fēng)濕清合劑;甲氨蝶呤;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R593.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）03（c）-0158-04

[Abstract] Objective To analyze the effect of Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate on the treatment of active rheumatoid arthritis （ARA）. Methods From January 2015 to June 2018， 60 ARA patients admitted to the Department of Rheumatology in Shenzhen Longhua District People′s Hospital of Cuangdong Province were selected. According to the random number table method， the patients were divided into control group （n = 30） and observation group （n = 30）. The control group was treated with Methotrexate， while the observation group was treated with Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate. After 3 months， the efficacy of main symptoms， pain visual analogue scale （VAS） score， bone mineral density， interleukin-17 （IL-17）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） and adverse reaction rate were compared between the two groups. Results The time of morning stiffness， number of joint tenderness， number of joint swelling and VAS pain score in the observation group were not significantly different from those in the control group （P > 0.05）. The time of morning stiffness， number of joint tenderness， number of joint swelling and VAS pain score in the observation group after treatment were significantly less than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. There was no significant difference in bone mineral density， IL-17， TNF-α between the observation group and the control group before treatment （P > 0.05）， after treatment， bone mineral density in the observation group was higher than that in the control group， and IL-17 and TNF-α were lower than those in the control group， with statistically significant differences （P < 0.05）. The adverse reaction rate in the observation group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Compared with single Methotrexate treatment， Fengshiqing Mixture combined with Methotrexate treatment has a more significant effect， which can effectively improve the clinical symptoms of patients， improve bone density， reduce the level of inflammatory factors， and have a low adverse reaction rate.

[Key words] Fengshiqing Mixture; Methotrexate; Rheumatoid arthritis; Mechanism of action

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）屬于人體自身免疫性疾病，臨床癥狀表現(xiàn)為患病關(guān)節(jié)及周圍組織的進(jìn)行性破壞、關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、畸形，受損關(guān)節(jié)發(fā)生功能障礙等[1]。RA處于活動(dòng)期時(shí)若得不到及時(shí)有效的治療，極易致殘。西醫(yī)治療該病主要采用抗風(fēng)濕藥及非甾體類抗炎藥，經(jīng)積極治療后雖能在一定程度上緩解病情，但并不能完全阻止其病情的進(jìn)展[2]。近年來(lái)，人們對(duì)中醫(yī)的認(rèn)識(shí)不斷深入，對(duì)RA的中醫(yī)藥治療也更加關(guān)注。中醫(yī)治療RA，注重辨病施治、辨證論治，可有效延緩病情的進(jìn)展，提升患者生活質(zhì)量[3]。本研究針對(duì)活動(dòng)期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（ARA），分析風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療的效果，并揭示其作用機(jī)制，以期為ARA患者提供一種效果可靠的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2018年6月廣東省深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）風(fēng)濕科收治的60例ARA患者，均符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟共同發(fā)布的《2010類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n = 30）和觀察組（n = 30）。對(duì)照組中男12例，女18例;年齡26～68歲，平均（48.85±7.68）歲;病程1～8個(gè)月，平均（3.53±1.59）月。觀察組中男13例，女17例;年齡27～70歲，平均（49.73±7.59）歲;病程1～7個(gè)月，平均（3.43±1.61）月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①6個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫脹、觸痛者;②晨僵時(shí)間超過(guò)45 min，連續(xù)超過(guò)6周，C反應(yīng)蛋白超出正常值1.5倍，紅細(xì)胞沉降率>28 mm/h，符合其中任意2項(xiàng)者[5];③此次研究在我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)指導(dǎo)下開(kāi)展;④自愿參與且簽署知情同意書(shū)者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形，關(guān)節(jié)功能完全喪失者;②重疊干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他風(fēng)濕病者;③罹患腫瘤、精神病患者;④對(duì)本研究用藥過(guò)敏者;⑤嚴(yán)重心、腦、肝、腎及造血功能疾病者。

1.3 治療方法

對(duì)照組：予以甲氨蝶呤片（生產(chǎn)企業(yè)：上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，批號(hào)：20130403，產(chǎn)品規(guī)格：片劑，2.5 mg/片）治療。用法：早餐后口服，用量：7.5 mg/次，1次/周，從第2周開(kāi)始劑量加至10 mg/次，療程為3個(gè)月。

觀察組：給予風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤片治療。甲氨蝶呤片用法用量同對(duì)照組，風(fēng)濕清合劑為我院風(fēng)濕科協(xié)定方，由我院風(fēng)濕科醫(yī)師憑多年臨床經(jīng)驗(yàn)所擬定，組方：蒼術(shù)30 g、丹參15 g、銀花10 g、黃柏15 g、青風(fēng)藤15 g、土茯苓10 g、萆薢6 g、赤芍10 g。大火燒沸后小火煎熬20 min，取汁1次，再加水大火燒沸后小火煎熬20 min，再取汁1次，將2次藥汁混勻溫服，早晚各服1次，每日1劑，療程為3個(gè)月。

1.4 指標(biāo)觀察

①比較兩組治療前后主要癥狀療效指標(biāo)：晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）;②檢測(cè)并比較兩組患者骨密度、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）;③統(tǒng)計(jì)兩組患者的用藥不良反應(yīng)。采用美國(guó)DMS公司生產(chǎn)的Challenger雙能X線骨密度儀，測(cè)量部位L2～4、左股骨上端（股骨頸、Waed′s三角區(qū)、大轉(zhuǎn)子）骨密度。取患者治療前后外周靜脈血肝素鈉抗凝，2000 r/min離心后-75℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，操作根據(jù)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行（試劑盒購(gòu)自北京欣博盛生物科技有限公司）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組主要癥狀療效指標(biāo)比較

治療前，兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及疼痛VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;治療后，兩組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及疼痛VAS評(píng)分均較治療前減少（P < 0.05）;且觀察組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疼痛VAS評(píng)分均明顯少于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組骨密度、IL-17、TNF-α指標(biāo)比較

治療前，觀察組和對(duì)照組骨密度、IL-17、TNF-α指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），治療后，兩組骨密度均較治療前提高，且觀察組骨密度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療后，兩組IL-17、TNF-α均較治療前降低，且觀察組IL-17、TNF-α均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組用藥不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

3 討論

RA是一種病因不明慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病，主要臨床癥狀為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛，關(guān)節(jié)壓痛、屈伸不利等，具有發(fā)病率高、致殘率高的特點(diǎn)[6-7]。臨床治療RA的原則為緩解關(guān)節(jié)癥狀、控制炎癥病變，達(dá)到長(zhǎng)期病情緩解和維持低疾病活動(dòng)度的目的[8-10]。甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹為臨床治療RA的常用藥物，能夠有效緩解患者的臨床癥狀，但并不能完全阻止關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)一步發(fā)展，且長(zhǎng)期大量用藥使不良反應(yīng)發(fā)生明顯增加，加劇了患者的治療痛苦[11-12]。該病屬于中醫(yī)“痹癥”“歷節(jié)”“濕病”的范疇。因發(fā)病機(jī)制尚未明確，臨床無(wú)根治之法，然候之所始，道之所生，該病仍可通過(guò)辨病施治、辨證論治相結(jié)合而獲得比單純西藥或中藥更佳的效果，令病情得以緩解，延緩關(guān)節(jié)病變進(jìn)程[13]。

我院風(fēng)濕科醫(yī)師憑多年臨床經(jīng)驗(yàn)擬定風(fēng)濕清合劑。組方中土茯苓性甘，可去風(fēng)濕、利關(guān)節(jié)，銀花性甘寒，可清絡(luò)中濕熱，此二味乃君藥，合用有利濕去熱、清熱解毒、通利關(guān)節(jié)之效。臣藥有四，其一為活血通絡(luò)、散瘀行血，赤芍性苦微寒，可清熱涼血、逐瘀止痛;丹參性苦、微寒，可涼血消癰、通行血脈、散瘀止痛。其二為清熱利濕，蒼術(shù)、黃柏乃經(jīng)方二妙散，蒼術(shù)性辛、苦、溫，主風(fēng)寒濕痹，可祛風(fēng)除濕、燥濕健脾;黃柏性苦、寒，可瀉火解毒、清熱燥濕，二味合用，清熱利濕之效非常藥可比。佐藥有二，青風(fēng)藤、萆薢共為組方佐藥。青風(fēng)藤性苦、平，可舒經(jīng)活絡(luò)、祛濕利尿、通痹止痛;萆薢性苦、平，可祛風(fēng)除痹、利濕祛濁。此二味佐藥可發(fā)揮止痛、祛風(fēng)濕、活血通絡(luò)之功效[14]。本組方配伍合理，兼顧扶正祛邪，對(duì)濕熱瘀阻引起的RA有良效。甲氨蝶呤屬于免疫抑制劑，作為臨床治療RA的基石藥，既往多種基于甲氨蝶呤的聯(lián)合用藥方案使RA病情活動(dòng)度得到更加有效的控制，有效改善患者臨床癥狀[15]。因此，結(jié)果可見(jiàn)觀察組晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疼痛VAS評(píng)分均明顯少于對(duì)照組。提示風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療對(duì)改善ARA患者臨床癥狀的效果更加顯著。

越來(lái)越多的研究[16-17]發(fā)現(xiàn)IL-17在關(guān)節(jié)損傷中發(fā)揮著重要的作用，IL-17無(wú)論是單獨(dú)還是與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用均可促進(jìn)RA骨破壞，機(jī)制可能與其通過(guò)誘導(dǎo)MMP與RANKL表達(dá)，刺激破骨細(xì)胞分化、活化，抑制破骨細(xì)胞凋亡有關(guān)。IL-17可促進(jìn)多種趨化因子的產(chǎn)生及滑膜細(xì)胞的遷移，進(jìn)而對(duì)滑膜細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抑制作用，產(chǎn)生大量金屬蛋白酶致使關(guān)節(jié)損傷，因此抑制IL-17能夠有效阻止RA炎癥的進(jìn)一步發(fā)展及關(guān)節(jié)骨破壞[18]。TNF-α可直接或間接促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨破壞，如TNF-α可通過(guò)激活RNAKL，為破骨細(xì)胞的增殖與破骨細(xì)胞的分化提供直接助力，并且能夠通過(guò)作用于TGF-β間接刺激破骨細(xì)胞形成;TNF-α還可以通過(guò)激活淋巴細(xì)胞，使成纖維細(xì)胞不斷增生，并誘導(dǎo)IL-1等多種炎癥介質(zhì)生成，加劇滑膜和軟骨的損傷程度。另外，IL-17與TNF-α可在RA的滑膜細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后骨密度高于對(duì)照組，IL-17、TNF-α均低于對(duì)照組，說(shuō)明風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤能夠更加有效地抑制IL-17、TNF-α產(chǎn)生，提高患者骨密度，促進(jìn)患者預(yù)后。甲氨蝶呤作為臨床治療RA的首選藥物，可有效降低RA患者滑膜組織中的TNF-α水平。陳莉瑩等[19]報(bào)道，甲氨蝶呤具有免疫抑制、抗炎的作用，能夠降低參與到自身免疫疾病進(jìn)程中的IL-17水平。風(fēng)濕清合劑中土茯苓、丹參等均能有效抑制TNF-α分泌[20]，而青風(fēng)藤等可降低TNF-α、IL-17水平[21-22]。通過(guò)對(duì)結(jié)果的分析，本研究認(rèn)為風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療ARA的作用機(jī)制可能為通過(guò)抑制IL-17及TNF-α的分泌，一方面抑制它們各自的直接或間接促炎及骨破壞作用，另一方面抑制它們之間的協(xié)同作用，從而阻止RA炎癥進(jìn)展及關(guān)節(jié)破壞。在用藥安全性方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（6.67%）明顯對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率（26.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。說(shuō)明濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療ARA不僅能夠改善患者臨床癥狀與體征，還能減少用藥不良反應(yīng)。

綜上所述，與單純甲氨蝶呤治療比較，風(fēng)濕清合劑聯(lián)合甲氨蝶呤治療ARA的效果更加顯著，可有效改善患者臨床癥狀，提高骨密度，降低炎性因子水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。

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