商舒陽(yáng) 文輝 孟艷秋

【摘要】腫瘤免疫療法是目前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的研究方向之一，而吲哚胺2.3-雙加氧酶（ind0leamine2.3-di0xygenase，ID0）作為ID0/TD0腫瘤免疫療法中重要的調(diào)控靶點(diǎn)受到人們廣泛關(guān)注。本文從ID0的生理功能、ID0抑制劑在腫瘤治療中的作用機(jī)制等方面進(jìn)行綜述，特別介紹小分子IDO抑制劑在臨床試驗(yàn)中的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】ID0;腫瘤免疫療法;犬尿氨酸代謝通路;免疫逃逸

1前言

吲哚胺2.3-雙加氧酶（ind0leamine2.3-dioxygenase，IDo）是除肝臟以外催化色氨酸（Trp）沿犬尿酸途徑分解代謝唯一的限速酶，它包括機(jī)體內(nèi)天然存在的免疫調(diào)節(jié)酶吲哚胺2.3一雙加氧酶l（indoleamine 2.3-dioxygenase2，ID0-1），

l司工酶吲哚胺2，3-雙加氧酶2（indoleamine2.3-dioxygenase2，ID0-2）及色氨酸-2，3-雙加氧酶（tryptophan 2.3-dioxygenase，TD0）。

2小分子lD0抑制劑的臨床研發(fā)現(xiàn)狀

最近幾年里，ID0抑制劑潛在的極大商業(yè)價(jià)值使其研究進(jìn)入高潮，全球多家制藥企業(yè)均投入到其中。截至目前，部分小分子ID0抑制劑仍在臨床前的研發(fā)階段，本文將重點(diǎn)對(duì)臨床在研的小分子ID0抑制劑進(jìn)行介紹。目前全球主要小分子ID0抑制劑見(jiàn)Table.1。

在這場(chǎng)ID0抑制劑研發(fā)熱潮中，Incyte公司的Epacad0stat、Newlink公司的Ind0xim0d以及BMS公司的BMS一986205，均己公布了不俗的療效數(shù)據(jù)。

2.1Epacad0stat

Ineyte公司研發(fā)的Epacad0stat是首個(gè)（first-in-class）高效、高選擇性的口服ID0l抑制劑，在經(jīng)過(guò)IFN-7處理的人HeLa細(xì)胞中，它可以有效恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過(guò)逆轉(zhuǎn)與腫瘤相關(guān)的免疫抑制，有效抑制犬尿素產(chǎn)生。Epacad0stat也會(huì)增加IFN-7產(chǎn)生，促進(jìn)自然殺傷（NK）和T細(xì)胞的生長(zhǎng)，減少轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T-樣細(xì)胞（Treg）的數(shù)量。

EpaeadOstat現(xiàn)己進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

2.2IndOximOd

Ind0ximOd（NLG-8189）為非選擇性ID0抑制劑，結(jié)構(gòu)上為一個(gè)甲基化的色氨酸。作為IDO（吲哚胺2，3-雙加氧酶）通路抑制劑，可逆轉(zhuǎn)ID0介導(dǎo)的免疫抑制。