孫婷婷，王姝，劉玉婷，郎景和

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科最常見的良性疾病之一，但子宮內(nèi)膜異位癥有惡變潛能，與某些卵巢癌密切相關(guān)[1-3]。近年來(lái)一系列流行病學(xué)研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群相比顯著升高，尤其是卵巢透明細(xì)胞癌(OCCC)及卵巢子宮內(nèi)膜樣癌(OEC)[3-4]。因此有學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥可能是OCCC及OEC的“癌前病變”[2]。既往有研究報(bào)道，子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢癌(EAOC)的臨床及預(yù)后特點(diǎn)不同于其他上皮性卵巢癌，EAOC可能是一種特殊的上皮性卵巢癌[5-6]。然而，子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性卵巢透明細(xì)胞癌、卵巢子宮內(nèi)膜樣癌在臨床特點(diǎn)及預(yù)后上是否存在相似或不同之處、這兩種腫瘤是否可看作一個(gè)整體，卻少有相關(guān)研究。因此，本研究在EAOC人群中分析并比較子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢透明細(xì)胞癌(EAOCCC)與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢子宮內(nèi)膜樣癌(EAOEC)的臨床及預(yù)后特點(diǎn)，旨在闡明兩者之間的差別并對(duì)EAOC患者的診療提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2000年1月至2012年12月間在我院婦產(chǎn)科就診并接受手術(shù)治療的上皮性卵巢癌患者的臨床及病理資料，隨訪截止至2017年3月。術(shù)后病理診斷均由經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師復(fù)核。根據(jù)術(shù)后病理報(bào)告，所有上皮性卵巢癌患者中共有121 例OCCC患者及188例OEC患者。

根據(jù)病理報(bào)告，研究納入符合EAOC診斷、術(shù)后定期隨診及隨訪信息齊全的患者，排除合并其他卵巢上皮性腫瘤成分、臨床病理信息不全及術(shù)后失訪者。經(jīng)過(guò)上述標(biāo)準(zhǔn)篩選后，研究共納入69例EAOC患者，其中包括37例EAOCCC及32例EAOEC患者。

二、方法

1.隨診回顧：69例EAOC患者自初次治療結(jié)束后均定期門診隨診。每次門診復(fù)診，由有經(jīng)驗(yàn)的婦科腫瘤醫(yī)師做盆腔婦科檢查，血清腫瘤標(biāo)記物檢查包括血CA125或其他既往曾升高的腫瘤標(biāo)記物、盆腹腔超聲，必要時(shí)復(fù)查胸部X片、CT、MRI 和(或) PET/CT。通過(guò)門診隨訪或電話隨訪方式獲取患者術(shù)后生存情況及末次隨訪時(shí)的疾病狀態(tài)，隨訪截止時(shí)間為2017年3月。

2.分析指標(biāo)：收集上述69例EAOC患者的臨床/病理資料，包括年齡、月經(jīng)狀況、首發(fā)癥狀、孕產(chǎn)次數(shù)、既往內(nèi)科合并癥、術(shù)前CA125水平、FIGO分期、腫瘤大小及側(cè)別、合并婦科其他良性腫瘤或疾病情況、手術(shù)切凈程度，以及術(shù)后是否化療、化療方案療程及是否耐藥，詳見表1。

3.判定標(biāo)準(zhǔn)：化療耐藥定義為末次化療結(jié)束后6個(gè)月以內(nèi)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)。細(xì)針穿刺或再次手術(shù)獲得組織病理學(xué)證據(jù)和(或)影像學(xué)出現(xiàn)新進(jìn)展被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)?；颊咚烙谄渌膊』蚰┐坞S訪時(shí)仍存活被認(rèn)為是數(shù)據(jù)截尾。生存分析內(nèi)容包括總生存時(shí)間(OS)及無(wú)病生存時(shí)間(DFS)。OS定義為患者從接受初次手術(shù)到死亡或末次隨訪的時(shí)間，DFS定義為患者從接受初次手術(shù)治療到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展/復(fù)發(fā)的時(shí)間。本研究中EAOC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為病理確診的上皮性卵巢癌合并子宮內(nèi)膜異位癥病灶，共存的內(nèi)異癥病灶符合Scott標(biāo)準(zhǔn)診斷，即卵巢腫瘤與子宮內(nèi)膜異位癥同時(shí)存在，包括存在于不同側(cè)卵巢，同側(cè)卵巢，或盆腔子宮內(nèi)膜異位癥(如腹膜子宮內(nèi)膜異位癥)。

表1 EAOCCC與EAOEC患者的基本特征及臨床病理特點(diǎn)[n(%)]

注：與EAOCCC組比較，*P<0.05;a根據(jù)2013年FIGO分期系統(tǒng)進(jìn)行分期

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量通過(guò)Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行分析，分類變量通過(guò)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析。連續(xù)變量通過(guò)ROC曲線選取最佳截?cái)嘀?optimal cutoff value)并進(jìn)行分層。經(jīng)過(guò)單因素分析選取有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，進(jìn)一步用邏輯回歸模型進(jìn)行多因素分析。多因素分析中通過(guò)Cox風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算校正后的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)，通過(guò)95%置信區(qū)間(95%CI)評(píng)估校正后的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。生存分析采用未校正的Kaplan-Meier曲線模型評(píng)估無(wú)復(fù)發(fā)生存和總生存，并通過(guò)log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。本研究中所有P值均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床/病理特征

研究共納入69例EAOC患者，包括37例EAOCCC患者及32例EAOEC患者，患者的人口學(xué)特點(diǎn)及臨床病理特點(diǎn)見表1。本研究患者平均發(fā)病年齡為(45.0±9.0)歲(28～79歲)。發(fā)病時(shí)未絕經(jīng)患者居多，占76.81%(53例)。

經(jīng)ROC曲線分析后，本研究將患者年齡38歲和腫瘤直徑5.5 cm作為評(píng)估DFS的截?cái)嘀?圖1)，兩組患者之間基本特征及臨床病理特點(diǎn)的對(duì)比見表1。EAOCCC組與EAOEC組的發(fā)病年齡(45.0 vs. 44.0，P>0.05)及年齡分組(<38或≥38歲)對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；發(fā)病時(shí)絕經(jīng)前患者所占比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；兩組間未孕或未產(chǎn)患者比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

兩組患者的首發(fā)癥狀對(duì)比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。但是，EAOCCC組患者術(shù)前Ca125水平顯著低于EAOEC組(43.7 vs. 207.6 U/ml，P=0.044)，且EAOCCC組術(shù)前Ca125水平正常患者比例顯著高于EAOEC組(40.54% vs. 3.13%，P=0.000 2)。其余因素兩組患者間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，如腫瘤大小、腫瘤側(cè)別、FIGO分期、殘余病灶、鉑類化療耐藥、合并子宮內(nèi)膜病變及合并高血壓或糖尿病等。

A：發(fā)病年齡的ROC 曲線；B：腫瘤大小的ROC 曲線圖1 年齡及腫瘤直徑的ROC曲線

二、患者生存信息

整組患者術(shù)后隨訪的中位時(shí)間為67 月，69例患者中共觀察到6例(8.70%)腫瘤導(dǎo)致的死亡，其余63例(91.30%)患者在末次隨訪時(shí)均確認(rèn)為生存狀態(tài)。死亡病例在EAOCCC組占13.51%(5/37)，在EAOEC組占3.13%(1/32)，兩組死亡患者比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。EAOCCC組與EAOEC組隨訪時(shí)間相當(dāng)(72月 vs. 60 月，P>0.05)，兩組整體生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(86.49% vs. 96.88%，P>0.05)。EAOCCC組與EAOEC組患者無(wú)病生存時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(62 vs. 60月，P>0.05)，兩組無(wú)病生存率(75.68% vs. 81.25%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

共15例患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，其中9(9/37)例為EAOCCC組，6(6/32)例為EAOEC組。15例復(fù)發(fā)患者的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為28月，其中EAOCCC組中位復(fù)發(fā)時(shí)間為12月，EAOEC組中位復(fù)發(fā)時(shí)間為33.5月。

在單因素分析中，OS的影響因素包括腹脹、FIGO分期、早期/晚期、單側(cè)/雙側(cè)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、殘余病灶及化療耐藥(P<0.05)(表2、圖2)。而在多因素分析中，DFS的獨(dú)立影響因素包括年齡、FIGO分期、早期/晚期、淋巴結(jié)切除、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、殘余病灶及化療耐藥(P<0.05) (表3、圖3)。

表2 單因素分析EAOC患者的OS [n(%)]

注：*獨(dú)立影響因素；組間比較，#P<0.05(詳見圖2)；a根據(jù)2013年FIGO分期系統(tǒng)進(jìn)行分期

A：腹脹；B：早期/晚期；C：FIGO分期；D：腫瘤側(cè)別；E：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；F：殘余病灶；G：化療耐藥圖2 單因素分析EAOC患者的OS

討 論

本研究共納入37例EAOCCC患者及32例EAOEC患者，兩組間平均發(fā)病年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、孕次、首發(fā)癥狀、腫瘤大小、腫瘤側(cè)別及合并癥等方面均無(wú)顯著性差異。本研究中I期患者在兩組中均占大多數(shù)，與Mangili等[7]、Scarfone等[8]及Lim等[9]報(bào)道結(jié)果一致。根據(jù)本研究結(jié)果，EAOEC組患者術(shù)前Ca125水平顯著高于EAOCCC組，而且16例術(shù)前Ca125水平正常的患者中，15例為EAOCCC組患者，兩組Ca125水平正?；颊咚急壤@著不同(表1)。近來(lái)，Ca125水平在不同上皮性卵巢癌亞型中的診斷及判斷預(yù)后價(jià)值引起熱議。既往研究顯示，在EAOCCC 患者的診斷及預(yù)后判斷中Ca125的敏感性和特異性相對(duì)較低，尤其對(duì)于一直伴有子宮內(nèi)膜異位癥的患者。Babic等[10]報(bào)道，在卵巢癌的診斷中合并子宮內(nèi)膜異位癥為術(shù)前Ca125水平較低的唯一獨(dú)立影響因素。本研究結(jié)果顯示只有1例合并子宮內(nèi)膜異位癥的EAOEC患者術(shù)前Ca125水平正常。對(duì)于正常位置的子宮內(nèi)膜病變，本研究中EAOEC組的發(fā)生率輕微高于EAOCCC組(12.50% vs. 8.11%)。根據(jù)既往研究結(jié)果，EAOEC合并子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率為12%～50%[11]，顯著高于本研究結(jié)果。Mogensen等[12]報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。根據(jù)目前結(jié)果，EAOC患者中“正位”子宮內(nèi)膜發(fā)生病變的分子生物學(xué)價(jià)值尚需進(jìn)一步研究，以探尋正位子宮內(nèi)膜病變與異位子宮內(nèi)膜惡變之間的分子學(xué)關(guān)聯(lián)。

表3 多因素分析EAOC患者的DFS [n(%)]

注：*獨(dú)立影響因素；組間比較，#P<0.05(詳見圖3)；a根據(jù)2013年FIGO分期系統(tǒng)進(jìn)行分期

A：年齡；B：早期/晚期；C：FIGO分期；D：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；E：淋巴結(jié)切除；F：殘余病灶；G：化療耐藥圖3 多因素分析EAOC患者的DFS

本研究中共有67例患者術(shù)后行以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，其中5/67(7.46%)例表現(xiàn)出化療耐藥，均來(lái)自EAOCCC組，占EAOCCC組患者的13.51%。然而，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示兩組化療耐藥比例無(wú)顯著性差異(P=0.056 7)。既往研究顯示，EAOCCC易對(duì)鉑類藥物形成化療耐藥，進(jìn)而導(dǎo)致其預(yù)后較差[13-15]。本研究首次在EAOC人群中對(duì)EAOCCC及EAOEC的化療耐藥情況進(jìn)行報(bào)道，然而，導(dǎo)致EAOC患者化療耐的分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。對(duì)于此類化療耐藥患者，是否存在特定的分子標(biāo)志物可幫助臨床醫(yī)師在制定化療決策前對(duì)其進(jìn)行鑒別，亦需進(jìn)一步探討。

本研究中患者術(shù)后中位隨訪時(shí)間為67個(gè)月，共觀察到6例死亡病例，其中5例為EAOCCC組、1例為EAOEC組，兩組患者總生存率及中位總生存時(shí)間無(wú)顯著性差異。結(jié)果顯示，無(wú)論EAOCCC或EAOEC，患者均能獲得較好的總生存結(jié)局。Kuo等[16]報(bào)道，EAOC患者在隨訪時(shí)間23～130月內(nèi)，其總生存率為90.9%(10/11)。本研究中EAOCCC組有9例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)而EAOEC組有6例，兩組中位復(fù)發(fā)時(shí)間分別為12月及33.5月，兩組中位無(wú)病生存時(shí)間及無(wú)病生存率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往有研究報(bào)道，合并子宮內(nèi)膜異位癥的卵巢癌患者OS及DFS較好[17-18]。Barreta等[19]研究了23例EAOCCC患者與27例EAOEC患者的生存結(jié)局，合并內(nèi)異癥并不改變EAOEC患者的生存結(jié)局，但在EAOCCC患者中，合并內(nèi)異癥組OS較好。由于類似研究均例數(shù)較少，未來(lái)尚需擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步研究EAOC中的EAOCCC與EAOEC的臨床及預(yù)后特點(diǎn)。

前期研究結(jié)果顯示，EAOCCC患者的臨床及預(yù)后特點(diǎn)均不同于普通EAOCCC。同樣，EAOEC患者特點(diǎn)亦不同于普通EAOEC。因此有學(xué)者提出，EAOC應(yīng)該被看作為一類特殊的卵巢癌。然而，很少有研究致力于探尋這兩種腫瘤之間臨床及預(yù)后特點(diǎn)的相似點(diǎn)及差異性。本研究結(jié)果顯示EAOCCC與EAOEC之間具有相似的臨床特點(diǎn)及相當(dāng)?shù)纳娼Y(jié)局，提示這兩類卵巢腫瘤可能具有相同的發(fā)病機(jī)制。Kajihara等[18]提出：某些EAOCCC可能起源于早期子宮內(nèi)膜異位病變，這些異位內(nèi)膜來(lái)自于經(jīng)血逆流的子宮內(nèi)膜；而HNF-1β表達(dá)陰性的EAOEC可能起源于繼發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥惡變，而這部分內(nèi)膜來(lái)自于體腔間皮化生。還有理論提出，子宮內(nèi)膜異位癥分化為兩種組織是一個(gè)性激素調(diào)控的“雙元模型”[20-21]：(1)雌孕激素受體陽(yáng)性的子宮內(nèi)膜異位灶受雌激素長(zhǎng)期刺激而惡變形成激素依賴性子宮內(nèi)膜樣癌；(2)雌孕激素受體陰性的萎縮性異位子宮內(nèi)膜受氧化應(yīng)激長(zhǎng)期刺激而惡變形成非激素依賴性透明細(xì)胞癌。這些結(jié)果及假說(shuō)可能有助于解釋本研究發(fā)現(xiàn)的EAOCCC與EAOEC之間的差別，如兩組患者之間術(shù)前Ca125水平正常的比例不同。但是，很少有學(xué)者提出其它假說(shuō)，EAOC的發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究，以最終闡明子宮內(nèi)膜異位癥惡變的機(jī)理。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于總結(jié)了EAOC的臨床及預(yù)后特點(diǎn)，并在EAOCCC與EAOEC之間進(jìn)行比較。作為一項(xiàng)回顧性研究，本研究的局限性主要在于回憶偏差及固有選擇性偏差。由于每組患者例數(shù)較少，研究相關(guān)結(jié)果結(jié)論可能會(huì)受到影響，未來(lái)需要樣本量更大的研究來(lái)進(jìn)一步探討EAOC相關(guān)特征及機(jī)制。而由于其發(fā)病率較低，大規(guī)模研究的實(shí)施具有一定挑戰(zhàn)性。

本研究結(jié)果顯示，EAOCCC與EAOEC之間具有相似的臨床特征及生存結(jié)局，但兩者是否可作為一個(gè)整體對(duì)待仍無(wú)法確定。目前研究均為回顧性且樣本量較小，未來(lái)需要實(shí)施大規(guī)模前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步探究EAOC患者的臨床及預(yù)后特點(diǎn)。相關(guān)分子研究亦需進(jìn)一步明確EAOC的分子生物學(xué)機(jī)制，以對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥惡變的高?；颊哌M(jìn)行篩查，早期診斷并明確分類，為EAOC患者制定個(gè)體化治療方案。