曹 崑，趙 博，李艷玲，曲玉虹，李曉婷，孫應(yīng)實(shí)

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所醫(yī)學(xué)影像科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)是治療乳腺癌的重要方法，療效能否達(dá)到病理完全緩解與預(yù)后相關(guān)[1]。MR是目前判斷NAC后有無殘余癌的最佳影像學(xué)方法之一[2-3]，但腫瘤治療后MRI表現(xiàn)與治療前不同，僅根據(jù)形態(tài)學(xué)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線等常規(guī)MRI參數(shù)難以判斷NAC后是否存在殘余癌。目前僅以原癌灶局部存在強(qiáng)化灶為公認(rèn)的判斷殘余癌的MRI征象，但總體準(zhǔn)確率欠佳[4]。MRI全腫瘤直方圖分析可以提供更多反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性的參數(shù)。本研究探討采用MR增強(qiáng)早晚期全腫瘤直方圖分析診斷腫塊型乳腺癌NAC后殘余癌的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1—6月我院收治的經(jīng)粗針穿刺病理活檢確診的腫塊型乳腺癌患者52例，均為女性，年齡23～64歲，平均(49.2±10.4)歲；其中浸潤性導(dǎo)管癌Ⅰ級(jí)2例、Ⅱ級(jí)35例、Ⅲ級(jí)12例，浸潤性微乳頭狀癌1例，化生癌1例，導(dǎo)管內(nèi)原位癌1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤均經(jīng)手術(shù)切除，術(shù)前接受NAC(蒽環(huán)類或紫杉醇類為基礎(chǔ)的化療方案，4～6個(gè)周期)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非腫塊型乳腺癌、手術(shù)與第1次化療開始時(shí)間間隔>6個(gè)月的乳腺癌患者。

1.2 儀器與方法 采用GE Optima 360 1.5T和Discover MR 750 3.0T MR掃描儀，4通道乳腺相控陣線圈。囑患者俯臥，雙側(cè)乳腺自然下垂置于乳腺線圈內(nèi)。首先行快速回復(fù)自旋回波序列雙乳矢狀位T2W(脂肪抑制)掃描，TR 2 000 ms，TE 85 ms，層厚4.0 mm，層間距1.0 mm；再行雙乳矢狀位動(dòng)態(tài)增強(qiáng)三維T1W(脂肪抑制)容積成像，TR 5.3 ms，TE 2.6 ms，TI 12.0 ms，F(xiàn)OV 20 cm×22 cm，矩陣256×256，層厚 2.0 mm，NEX 0.75，單次采集時(shí)間45～55 s，每時(shí)相間隔時(shí)間10～15 s。對(duì)比劑為Gd-DTPA，劑量 0.2 mmol/kg體質(zhì)量，經(jīng)高壓注射器以2.0 ml/s流率團(tuán)注，注射完成后追加10 ml生理鹽水。增強(qiáng)前掃描1個(gè)時(shí)相作為蒙片，對(duì)比劑注入同時(shí)開始掃描5個(gè)時(shí)相作為動(dòng)態(tài)增強(qiáng)影像。

1.3 圖像分析 由1名有3年影像科工作經(jīng)驗(yàn)的低年資住院醫(yī)師和1名有10年以上乳腺影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的高年資醫(yī)師在不知曉病理結(jié)果的情況下共同閱片，經(jīng)協(xié)商達(dá)成最終結(jié)論。采用2個(gè)增強(qiáng)時(shí)相與蒙片相減的減影MRI，分別為早期增強(qiáng)時(shí)相(動(dòng)態(tài)時(shí)相第2期，采集時(shí)間為對(duì)比劑注入后1 min 45 s～2 min)及晚期增強(qiáng)時(shí)相(最后1個(gè)時(shí)相，采集時(shí)間為對(duì)比劑注入后5～6 min)。在PACS工作站對(duì)比治療前后MRI，確認(rèn)病灶位置，存在多發(fā)病灶時(shí)，選擇最大的主病灶進(jìn)行分析。將減影圖像傳入基于3D Slicer平臺(tái)開發(fā)的紋理分析軟件(第三方軟件)，在NAC后增強(qiáng)早期減影圖上勾畫覆蓋全病灶強(qiáng)化區(qū)的ROI。由低年資醫(yī)師首先勾畫ROI，之后由高年資醫(yī)師復(fù)核、修改。獲取直方圖參數(shù)共21個(gè)，包括殘余強(qiáng)化灶體積，增強(qiáng)早期和晚期信號(hào)強(qiáng)度最大值(maximum， Mx)及第90、75、50、25、10百分位數(shù)、平均值、偏度值和峰度值等。若原腫瘤位置已無強(qiáng)化灶，則不勾畫ROI，判斷為影像學(xué)無殘余癌。

1.4 病理檢查 將手術(shù)切除病理標(biāo)本以10%甲醛固定24 h，葉狀切開后多點(diǎn)取材，行常規(guī)HE染色。原腫瘤位置見浸潤性癌成分時(shí)判定為殘余癌，癌細(xì)胞完全消失或僅含導(dǎo)管原位癌成分則判定為無殘余癌。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，非正態(tài)分布者以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示。2組間直方圖參數(shù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和非參數(shù)檢驗(yàn)(Mann-WhitneyU)；以ROC曲線分析各參數(shù)診斷殘余癌的效能；采用多因素二分類Logistic回歸方程分析殘余癌的影響因素，以Fisher檢驗(yàn)比較不同影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)殘余癌的診斷效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

病理結(jié)果示殘余癌31例，無殘余癌21例(鏡下無癌細(xì)胞13例、有原位癌成分8例)。早期增強(qiáng)減影MRI示14例原腫瘤位置無強(qiáng)化灶，病理示12例無殘余癌、2例殘余癌；38例有強(qiáng)化灶，病理示殘余癌29例(殘余癌組，圖1)、無殘余癌9例(無殘余癌組，圖2)。殘余癌組與無殘余癌組間殘余強(qiáng)化灶體積、增強(qiáng)早期信號(hào)強(qiáng)度Mx、增強(qiáng)晚期峰度值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，其余參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 殘余癌組與無殘余癌組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的直方圖參數(shù)

圖1 患者女，53歲，右側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級(jí) A.NAC前增強(qiáng)早期MRI示右側(cè)乳腺多發(fā)高強(qiáng)化病灶； B.NAC后增強(qiáng)早期MRI減影示病灶明顯縮小，但仍可見結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，增強(qiáng)晚期峰度值為2.79(>2.25)，考慮殘余癌； C.病理示瘤床內(nèi)見浸潤性導(dǎo)管癌，病理診斷殘余癌(HE，×40) 圖2 患者女，55歲，左側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Ⅱ級(jí) A.NAC前增強(qiáng)早期MRI示左側(cè)乳腺高強(qiáng)化病灶； B.NAC后增強(qiáng)早期MRI減影圖示病灶明顯縮小，但仍見明確強(qiáng)化，增強(qiáng)晚期峰度值為2.19(<2.25)，考慮無殘余癌； C.病理示瘤床內(nèi)僅存在高級(jí)別導(dǎo)管原位癌，病理診斷無殘余癌(HE，×40)

將殘余強(qiáng)化灶體積、增強(qiáng)早期信號(hào)強(qiáng)度Mx、增強(qiáng)晚期峰度值代入ROC曲線，獲得對(duì)應(yīng)的AUC依次為0.839、0.718及0.843(P均<0.05)。多因素二分類Logistic回歸分析結(jié)果顯示，增強(qiáng)晚期峰度值是殘余癌的獨(dú)立影響因素[P=0.025，OR=4.303，95%CI(1.205,15.359)]。

以原腫瘤位置MRI有無強(qiáng)化灶作為殘余癌的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷特異度57.14%(12/21)、敏感度93.55%(29/31)、準(zhǔn)確率78.85%(41/52)、陽性預(yù)測值76.32%(29/38)、陰性預(yù)測值85.71%(12/14)；根據(jù)ROC曲線確定增強(qiáng)晚期峰度值界值為2.25，其診斷殘余癌的特異度為76.19%(16/21)、敏感度90.32%(28/31)、準(zhǔn)確率84.62%(44/52)、陽性預(yù)測值84.85%(28/33)、陰性預(yù)測值84.21%(16/19)；2種診斷標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，其余指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

3 討論

腫瘤內(nèi)部存在異質(zhì)性，而MRI直方圖能夠提供描述腫瘤異質(zhì)性的相關(guān)參數(shù)，并以此鑒別良惡性和評(píng)價(jià)預(yù)后[5-6]。全腫瘤ROI能夠避免因選擇ROI過小而導(dǎo)致的人為差異。本研究在全腫瘤范圍內(nèi)檢測MR增強(qiáng)早晚期直方圖相關(guān)參數(shù)，探討直方圖分析診斷腫塊型乳腺癌NAC后殘余癌的能力。

3.1 殘余癌與非殘余癌間增強(qiáng)早晚期MR直方圖參數(shù)差異 既往研究[7]顯示，直方圖分析中的高強(qiáng)化峰值(第90和第75百分位數(shù))有助于鑒別乳腺良惡性病變 。本研究原腫瘤部位存在強(qiáng)化灶的殘余癌與無殘余癌組間MR增強(qiáng)早期信號(hào)強(qiáng)度Mx差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046)，增強(qiáng)早期及晚期其他信號(hào)強(qiáng)度百分位數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。直方圖描述中的偏度值和峰度值分別代表曲線偏態(tài)分布程度和峰部尖度。本研究中殘余癌組與無殘余癌組間早期時(shí)相偏度值和峰度值均無明顯差異，與既往研究[8]結(jié)果相符；增強(qiáng)晚期峰度值差異不僅有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，且多因素分析結(jié)果顯示其是殘余癌的獨(dú)立影響因素[P=0.025，OR=4.303，95%CI(1.205,15.359)]。Chang等[9]研究乳腺癌NAC效果的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)直方圖，發(fā)現(xiàn)NAC效果相對(duì)好的腫瘤曲線峰值降低而峰度值增高，提示NAC效果好的腫瘤內(nèi)部成分可能存在從不均質(zhì)到均質(zhì)的變化；峰度值差異也可認(rèn)為是內(nèi)部強(qiáng)化像素的均質(zhì)性差異。與上述研究[9]結(jié)果不同，本研究殘余癌組增強(qiáng)晚期峰度值較無殘余癌組更高，可能因?yàn)榱龃矁?nèi)部成分混雜，同時(shí)存在變性壞死癌細(xì)胞、纖維組織及炎細(xì)胞等，強(qiáng)化較散。既往研究[10]報(bào)道，ROI內(nèi)反映腫瘤內(nèi)部均質(zhì)性程度的參數(shù)在化療前后可能發(fā)生變化，但由于選擇的均質(zhì)性參數(shù)各有不同，結(jié)果尚無定論。

3.2 直方圖參數(shù)對(duì)腫塊型乳腺癌NAC后殘余癌的診斷效能 目前診斷乳腺癌NAC后殘余癌的公認(rèn)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為MRI示原癌灶區(qū)域存在殘余強(qiáng)化灶。一項(xiàng)基于25項(xiàng)研究、1 212例乳腺癌患者的薈萃分析結(jié)果顯示，MRI診斷化療后殘余癌的敏感度僅約63.10%[11]。本研究以強(qiáng)化早期時(shí)相作為MR掃描的基本序列，以減影圖像上原腫瘤部位有無確切強(qiáng)化灶為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷NAC后殘余癌的敏感度達(dá)93.55%(29/31)，但特異度僅為57.14%(12/21)。有研究[12]顯示，病灶體積和長徑與乳腺癌NAC后病理反應(yīng)性分級(jí)的相關(guān)性最好，直徑≤0.2 cm可用于鑒別微小殘余癌與病理完全緩解[13]。本研究中殘余強(qiáng)化灶體積在殘余癌與無殘余癌間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，但其并非殘余癌的獨(dú)立影響因素，原因可能為定性診斷小體積強(qiáng)化灶仍較困難。根據(jù)ROC曲線確定增強(qiáng)晚期峰度值界值為2.25，并以此界值作為殘余癌影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷殘余癌的特異度為76.19%(16/21)、敏感度90.32%(28/31)、準(zhǔn)確率84.62%(44/52)，診斷準(zhǔn)確率較以有無強(qiáng)化灶作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)提高。

本研究的不足：①僅以腫塊型乳腺癌為研究對(duì)象，這是由于非腫塊型乳腺癌病變形態(tài)松散，難以確認(rèn)治療后的瘤床活性區(qū)，全腫瘤ROI勾畫易存在較大誤差，而腫塊型病變的全腫瘤ROI勾畫相對(duì)簡單；②樣本量相對(duì)少，未分析觀察者間一致性。

綜上所述，MR增強(qiáng)早期及晚期全腫瘤直方圖能夠反映乳腺癌病灶內(nèi)部的信號(hào)分布，其中增強(qiáng)晚期峰度值可用于診斷NAC后殘余癌。