從相國(guó) 李淑湘 沈 瓊 陳 蕾

血清中99%以上的三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)與特異的血漿蛋白結(jié)合存在[1-2]。妊娠期婦女體內(nèi)激素變化較大，肝臟在雌激素的作用下合成甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)的能力增強(qiáng)；血清人絨毛膜促性腺素(hCG)刺激T4分泌增多，負(fù)反饋抑制促甲狀腺激素(TSH)的分泌[3]。鑒于妊娠期甲狀腺激素的變化較大，只有建立妊娠特異的甲狀腺功能正常值參考范圍，才能正確評(píng)估妊娠期婦女的甲狀腺功能狀態(tài)。2018年我國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第二版)》[4]亦建議建立本地區(qū)妊娠期婦女TSH的參考范圍。本研究擬建立適用于本地區(qū)的妊娠月份特異性的甲狀腺功能正常值的參考范圍；同時(shí)，通過篩查妊娠期婦女的甲狀腺功能，初步探討妊娠期甲狀腺疾病的患病率，為妊娠期甲狀腺疾病的及早發(fā)現(xiàn)、診斷和治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2014年1月—2015年12月至南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院門診進(jìn)行初次產(chǎn)前檢查的妊娠婦女14 449例，年齡18～44歲，孕周為13～20周，既往身體健康且近1年長(zhǎng)期居住于蘇州。其中，2014年6 238例，2015年8 211例。

1.2 檢測(cè)項(xiàng)目與方法 14 449例妊娠婦女孕13～20周間行甲狀腺功能篩查，抽取空腹靜脈血3 mL(無抗凝劑)，離心后分離血清，用雅培I2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀，以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定TSH、血清游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)水平。

1.3 確定妊娠孕周特異的甲狀腺功能參考范圍 美國(guó)國(guó)家臨床生化學(xué)會(huì)(National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)推薦的妊娠期標(biāo)準(zhǔn)人群建立標(biāo)準(zhǔn)[4]：①妊娠婦女樣本量至少120例；②排除TPOAb陽(yáng)性者(免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測(cè)定方法)；③排除有甲狀腺疾病既往史和家族史者；④排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；⑤排除服用藥物者(雌激素類除外)。入組妊娠婦女中共12 753例符合此標(biāo)準(zhǔn)，從中隨機(jī)抽取2 000例作為本研究的標(biāo)準(zhǔn)人群。以標(biāo)準(zhǔn)人群的第2.5和第97.5百分位數(shù)作為TSH和FT4參考范圍的低值和高值，建立孕13～20周特異的甲狀腺功能正常值的參考范圍。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 以上述建立的妊娠孕周特異的甲狀腺功能正常值的參考范圍判定全部入選妊娠婦女的甲狀腺功能。以TSH<參考范圍低值(即TSH<第2.5百分位數(shù))，F(xiàn)T4>參考范圍高值(即FT4>第97.5百分位數(shù))，診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱甲亢)；以TSH<參考范圍低值(即TSH<第2.5百分位數(shù))，F(xiàn)T4在參考范圍內(nèi)(即第2.5百分位數(shù)≤FT4≤第97.5百分位數(shù))，診斷為亞臨床甲亢；以TSH>參考范圍高值(即TSH>第97.5百分位數(shù))，F(xiàn)T4<參考范圍低值(即FT4<第2.5百分位數(shù))，診斷為甲狀腺功能減低(簡(jiǎn)稱甲減)；以TSH>參考范圍高值(即TSH>第97.5百分位)，F(xiàn)T4在參考范圍內(nèi)(即第2.5百分位≤FT4≤第97.5百分位)，診斷為亞臨床甲減；以TSH在參考范圍內(nèi)(即第2.5百分位≤TSH≤第97.5百分位)，F(xiàn)T4<參考范圍低值(即FT4<第2.5百分位)，診斷為低甲狀腺素血癥。以TPOAb>10 mU/L為陽(yáng)性。

2 結(jié) 果

2.1 孕13～20周妊娠特異性血清TSH、FT4的中位數(shù)及其95%參考范圍的變化 2 000例妊娠標(biāo)準(zhǔn)人群的平均年齡為(27.2±3.9)歲，孕13～20周的妊娠婦女分別為190、210、300、650、315、200、84、51例。孕13～20周TSH中位數(shù)分別為1.08(0.09，2.98)、1.12(0.05，3.29)、1.14(0.21，3.80)、1.23(0.04，3.88)、1.20(0.30，4.48)、1.29(0.52，3.34)、1.27(0.57，3.57)、1.46(0.35，3.55) mU/L，總體呈上升的趨勢(shì)；孕13～20周FT4中位數(shù)分別為15.51(11.31，20.69)、15.11(10.42，20.70)、15.60(10.60，18.69)、15.50(11.60，20.02)、14.31(10.00，17.00)、14.40(11.10，16.90)、13.70(9.83，18.0)、13.46(9.15，18.85) pmol/L，總體呈下降的趨勢(shì)。

2.2 孕13～20周孕周特異的甲狀腺功能正常值參考范圍 以標(biāo)準(zhǔn)人群的第2.5和第97.5百分位數(shù)為正常值參考范圍，得到孕13～20周孕周特異的甲狀腺功能正常值參考范圍：TSH 為0.07～3.62 mU/L，F(xiàn)T4為11.47～18.57 pmol/L。

2.3 妊娠期甲狀期腺功能異常的總檢出率和TPOAb的總陽(yáng)性率 入組14 449例妊娠婦女以上述正常值參考范圍為標(biāo)準(zhǔn)，共檢出甲狀腺功能異常1 109例(7.67%)；其中2014年439例，檢出率為7.04%(439/6 238),2015年882例，檢出率為10.74%(882/8 211)。2014年和2015年的甲狀腺疾病檢出率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.301，P=0.012)。各種甲狀腺功能異常的檢出情況見表1。

表1 各種妊娠期甲狀腺功能異常檢出情況 [n(%)]

2.4 TPOAb的陽(yáng)性率 14 449例妊娠婦女中共檢出TPOAb陽(yáng)性1 553例(10.75%)。在2014年的6 238例中，共檢出TPOAb陽(yáng)性671例(10.76%)；其中，伴甲狀腺功能異常121例(1.94%)，甲狀腺功能正常550例(8.82%)。在2015年的8 211例中，共檢出TPOAb陽(yáng)性882例(10.74%)；其中，伴甲狀腺功能異常147例(1.79%)，甲狀腺功能正常735例(8.95%)。

3 討 論

3.1 妊娠期甲狀腺疾病的分類 妊娠期是人體內(nèi)激素發(fā)生變化的一個(gè)重要時(shí)期，hCG可刺激機(jī)體產(chǎn)生T4和T3[1]，并負(fù)反饋抑制TSH的分泌。母體內(nèi)hCG水平在受精后就快速增高直至孕期的第8周，然后緩慢降低至孕18～20周，之后保持穩(wěn)定。因此，TSH一般在孕8～10周最低，12周后逐漸開始上升。我院對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的篩查在孕13～20周進(jìn)行，本研究結(jié)果顯示，TSH在孕13～20周呈緩慢上升趨勢(shì)。妊娠期甲狀腺疾病主要包括甲狀腺功能異常和甲狀腺抗體陽(yáng)性。研究[6-8]顯示，妊娠期甲狀腺功能異?？蓪?dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體重兒、妊娠期高血壓等不良的妊娠結(jié)局，對(duì)子代的發(fā)育產(chǎn)生影響。也有研究[9-10]結(jié)果顯示，TPOAb陽(yáng)性與流產(chǎn)的早產(chǎn)密切相關(guān)，同樣可能影響后代的智力[11]。因此，關(guān)于妊娠期甲狀腺疾病的研究、診斷和治療，仍然是內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。

3.2 妊娠期特異的甲狀腺功能參考范圍的建立 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院自2011年起將甲狀腺功能篩查列為門診產(chǎn)前檢查的常規(guī)項(xiàng)目，由于妊娠期甲狀腺功能發(fā)生生理性變化，以非妊娠婦女的診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估妊娠婦女的甲狀腺功能是不恰當(dāng)?shù)?，可?dǎo)致對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的誤診。因此，各地區(qū)的醫(yī)院可建立本院自身的妊娠特異甲狀腺指標(biāo)參考范圍，以便準(zhǔn)確評(píng)估妊娠期婦女的甲狀腺功能。采用同一種檢測(cè)方法，使用不同公司的試劑，也會(huì)導(dǎo)致測(cè)定值存在較大差異[12]，目前主流的試劑盒分別來自美國(guó)DPC公司Immulite 1000、雅培公司的Abbott Architect I2000(簡(jiǎn)稱雅培試劑)、羅氏公司的Roche Cobas Elecsys 600、拜耳公司的Bayer ADVIA Centaur analyzer，本研究使用了雅培試劑。本研究篩查在我院門診進(jìn)行初次產(chǎn)前檢查且近1年長(zhǎng)居蘇州的妊娠婦女，從中隨機(jī)選擇2 000例作為標(biāo)準(zhǔn)人群，獲得的孕13～20周血清TSH參考值范圍為0.07～3.62 mU/L，F(xiàn)T4參考值范圍為11.47～18.57 pmol/L，TSH上限為3.62 mU/L，與國(guó)內(nèi)同一試劑盒的的檢測(cè)結(jié)果相近[13]。來自全球相關(guān)研究[4,14]發(fā)現(xiàn)，如果采用雅培試劑檢測(cè)妊娠早期血清TSH，并以2.5 mU/L為參考范圍上限的切點(diǎn)值會(huì)顯著增高妊娠期臨床和亞臨床甲減的誤診率，進(jìn)而可能導(dǎo)致過度治療。因此，建立本院自身的妊娠期特異甲狀腺指標(biāo)正常值參考范圍，更便于準(zhǔn)確評(píng)估妊娠期婦女的甲狀腺功能。

3.3 甲狀腺功能異常的患病情況 雖然多項(xiàng)研究關(guān)于妊娠期甲狀腺疾病患病率的報(bào)道不一，但絕大多數(shù)仍提示甲狀腺功能減退在妊娠期較為常見，尤以亞臨床甲減多見[15]。本研究篩查14 449例，甲狀腺功能異常的總檢出率為7.67%；其中，以亞臨床甲減最為常見(3.14%)，其次為低甲狀腺素血癥，而亞臨床甲亢、甲亢、甲減的檢出率較低。

本研究中亞臨床甲減、甲減、低甲狀腺素血癥的患病率與分別國(guó)內(nèi)外研究[16-20]報(bào)道的患病率2%～4%、0.3%～0.5%、1.11%基本一致；其中，甲亢的患病率為1.32%，明顯高于研究[21]報(bào)道的0.5%，這可能與選擇的背景人群、碘攝入量、樣本量大小、甲狀腺功能檢測(cè)所用試劑、檢測(cè)方法等的差異有關(guān)。TPOAb陽(yáng)性率(10.75%)與研究[22]報(bào)道的基本符合。

本研究結(jié)果顯示，2014年和2015年比較，發(fā)現(xiàn)我院妊娠期甲狀腺疾病患病率可能有上升趨勢(shì)，具體仍需在以后的研究中結(jié)合近幾年的患病率情況進(jìn)一步分析，同時(shí)提醒臨床醫(yī)師對(duì)妊娠期甲狀腺疾病需要引起足夠重視。

3.4 本研究的不足與展望 本研究是對(duì)孕13～20周的妊娠婦女甲狀腺功能的橫斷面調(diào)查，故缺乏妊娠其他時(shí)期的數(shù)據(jù)，無法完整地研究妊娠期甲狀腺激素的變化規(guī)律；未檢測(cè)入選者的尿碘水平，故無法了解本地區(qū)妊娠期婦女的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)妊娠期甲狀腺功能異常和TPOAb陽(yáng)性的影響，但蘇州疾病控制中心公布的碘營(yíng)養(yǎng)水平大數(shù)據(jù)顯示蘇州屬于碘適量地區(qū)；此外，本研究?jī)H對(duì)妊娠期甲狀腺功能參考范圍作出建議，無妊娠結(jié)局的數(shù)據(jù)。設(shè)想今后進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪，研究討論妊娠孕周特異的甲狀腺功能參考范圍對(duì)妊娠結(jié)局的影響。