張 晨，劉斯汝，阿依木古麗，霍生東，李囿蓉，何靈芝， 徐 碩，平新新，王翻兄，李佳佳

(西北民族大學(xué) 生命科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730124)

口腔潰瘍作為目前常發(fā)的內(nèi)科疾病之一，給人們生活帶來(lái)諸多不便和痛苦.發(fā)病時(shí)常見(jiàn)口腔內(nèi)部大小不等的白色斑塊，有灼燒感，當(dāng)有異物接觸時(shí)疼痛加劇.其病程最多可長(zhǎng)達(dá)20天，發(fā)病周期短，平均每隔一月可發(fā)生一次甚至兩次以上，有少數(shù)患者能在很短的2～3天內(nèi)痊愈[1].有報(bào)道稱(chēng),在此期間大量口服維生素C可以明顯地縮短病程，減輕癥狀，但在多次使用后可產(chǎn)生耐藥性[2].

目前，市面上常見(jiàn)的治療口腔潰瘍的藥物有西地碘片、冰硼散、西瓜霜等.部分患者表示效果良好，但仍有許多患者表示使用效果并不理想.目前，西醫(yī)對(duì)于該病的發(fā)生認(rèn)為是機(jī)體自身免疫系統(tǒng)異常所致，但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確[3].而中醫(yī)常稱(chēng)口腔潰瘍?yōu)榭诏彛浒l(fā)病有多方面原因，常見(jiàn)的有陰虛火旺、脾胃濕寒以及心火亢盛等[4].近幾年隨著生活水平的提高以及生活壓力的增大，人們多暴飲暴食，貪飲貪涼，多數(shù)人均存在不同程度的脾胃虛寒癥候[5].該癥候引發(fā)的口腔潰瘍常常遷延不愈，且各種市售藥物療效不明顯.現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪與甘草組合對(duì)于各種潰瘍愈合、肌肉收斂等有著非常顯著的療效.因此，實(shí)驗(yàn)以兩種目前常見(jiàn)的口腔潰瘍類(lèi)型的動(dòng)物模型為基礎(chǔ)，探究甘草加黃芪組合在口腔潰瘍治療中的效果.

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

KM昆明雄性小鼠500只(50日齡)由申聯(lián)生物醫(yī)藥公司提供、75%酒精(500 mL)、乙醚(500 mL)、0.9%生理鹽水250 mL、石炭酸(200 mL)由天津大茂化學(xué)試劑公司提供；大黃50 g、芒硝50 g、厚樸50 g、枳實(shí)50 g、附子50 g、肉桂50 g、仙茅50 g、黃芪粉500 g、甘草粉500 g，由蘭州隴源中藥材有限公司提供；冰硼散(25 g)、六味地黃丸(360丸一瓶)、香砂六君丸(250丸一盒)，由甘肅德生堂醫(yī)藥提供；6 mm棉球、游標(biāo)卡尺、1 mL注射器、小鼠灌胃針、微量噴口瓶(0.5g/20g)、鑷子、燒杯若干.

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 腎陰虛動(dòng)物模型的制備

試驗(yàn)原理為使用大量溫?zé)嵝缘乃幉?，造成陰虛?yáng)盛的失平衡狀態(tài)，為誘發(fā)陰虛火旺型口腔潰瘍做基礎(chǔ).具體方法為：附子30 g、肉桂20 g、仙茅20 g，500 mL水熬制成250 mL，過(guò)濾備用.取小鼠100只，每只一次灌胃1 mL，一日一次，直到小鼠出現(xiàn)：進(jìn)食減少、飲水增多、舌紅、體重下降、精神不振、活動(dòng)減少、焦躁不安、大便干燥、小便黃赤，說(shuō)明造模成功[6].

1.2.2 造模反證

原理為腎陰虛動(dòng)物在六味地黃丸的治療下可迅速收到轉(zhuǎn)歸效果.隨機(jī)取造模完成的小鼠，經(jīng)口給予六味地黃丸，每次5丸，一日一次，觀察是否有腎陰虛癥狀消失的現(xiàn)象.

1.2.3 脾陽(yáng)虛動(dòng)物模型的制備

試驗(yàn)原理為使用大量性寒、破氣耗氣的寒涼藥物，導(dǎo)致脾胃虛弱寒涼，為誘發(fā)脾胃濕寒型口腔潰瘍做基礎(chǔ).具體方法為：大黃15 g、芒硝15 g、厚樸10 g、枳實(shí)8 g，組成大承氣湯， 500 mL水熬制成250 mL，過(guò)濾備用.取小鼠100只，每只一次灌胃1 mL，一日一次，直到小鼠出現(xiàn)：嗜睡無(wú)力、大便稀軟、毛焦體瘦、舌白、口唇多涎，說(shuō)明造模成功[7].

1.2.4 造模反證

造模反證原理為脾陽(yáng)虛動(dòng)物可在香砂六君丸的治療下迅速轉(zhuǎn)歸.隨機(jī)取造模完成的小鼠，經(jīng)口給予香砂六君丸，每次5丸，一日一次，觀察是否有脾陽(yáng)虛癥狀消失的現(xiàn)象.

1.2.5 口腔潰瘍模型的制備

對(duì)照組中，20例患者的年齡范圍為26～41歲，年齡均值為（33.02±3.55）歲，其子宮肌瘤直徑范圍為 4.0～11.0 cm，均值為（6.20±1.33）cm，其中 14 例患者為單發(fā)肌瘤，6例患者為多發(fā)肌瘤。

各組小鼠經(jīng)過(guò)乙醚麻醉后，用6 mm直徑大小棉球蘸取充足的石炭酸，在口腔左嘴角黏膜處灼燒30 s，次日可見(jiàn)6 mm大小直徑的紅白色損傷，表現(xiàn)為紅腫潮濕[8].在該損傷的基礎(chǔ)上可根據(jù)小鼠的體質(zhì)誘發(fā)不同類(lèi)型的口腔潰瘍，實(shí)驗(yàn)以口腔黏膜損傷后3日為標(biāo)準(zhǔn)，觀察燒傷傷口是否轉(zhuǎn)化為中央凹陷并覆以白色偽膜、有光澤感、四周紅潤(rùn)、疼痛反應(yīng)強(qiáng)烈的白斑，可判定為潰瘍，否則重新造模.

1.2.6 甘黃療法外用效果研究

1) 治療藥物的制備.甘草粉(500 g)、黃芪粉(500 g)、甘草∶黃芪1∶1(500 g)、甘草∶黃芪1∶2(500 g)、甘草∶黃芪2∶1(500 g)、冰硼散(市售500 g).將上述藥物裝入專(zhuān)用噴口瓶備用(每噴0.5 g).

2) 試驗(yàn)分組.取腎陰虛口腔潰瘍模型小鼠63只，每9只一組，共7組，分別為：甘草組、黃芪組、甘黃1∶1組、甘黃1∶2組、甘黃2∶1組、冰硼散組、對(duì)照組(不治療).

另取脾陽(yáng)虛口腔潰瘍模型小鼠63只，分組方式同上.治療組使用各組對(duì)應(yīng)藥物，每日一次，每次一噴(0.5 g)，每天測(cè)量各組小鼠口腔潰瘍直徑大小做統(tǒng)計(jì)分析，取得最佳適應(yīng)癥以及藥物配比組合.

經(jīng)以上試驗(yàn)所取得的甘黃藥物最佳比例以及適應(yīng)癥，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行口服效果驗(yàn)證.取適應(yīng)癥小鼠27只，每組9只，分別設(shè)置：口服不外用、口服加外用、外用不口服，共三組.口服劑量參照李仁軍[9]等人對(duì)小鼠口服黃芪多糖的研究中的劑量.口服組小鼠每只使用黃芪粉0.5 g溶于1 mL生理鹽水灌胃(實(shí)驗(yàn)前各組用生理鹽水灌胃3日，以消除應(yīng)激反應(yīng))，外用組小鼠每只灌入等量生理鹽水.每天測(cè)量各組小鼠口腔潰瘍直徑大小做統(tǒng)計(jì)分析.

3)治療時(shí)間及治療結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn).各組小鼠在口腔潰瘍確認(rèn)判定后，即口腔潰瘍成形后持續(xù)3日無(wú)明顯肉眼可見(jiàn)的變化后，開(kāi)始治療.以小鼠潰瘍損傷面直徑縮小至1 mm以下且無(wú)明顯的疼痛反應(yīng)、病灶與周邊組織無(wú)明顯界限為痊愈標(biāo)準(zhǔn).

2 試驗(yàn)結(jié)果

2.1 各型口腔潰瘍治療效果

表1腎陰虛小鼠各治療組效果(單位：mm)

表2脾陽(yáng)虛小鼠各治療組效果(單位：mm)

圖1腎陰虛小鼠各治療組效果圖2脾陽(yáng)虛小鼠治療組效果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，腎陰虛型口腔潰瘍小鼠在利用不同藥物治療時(shí)效果差異較大，其中單用甘草黃芪兩味藥物時(shí)，潰瘍?cè)?日開(kāi)始逐步縮小，10日左右基本消失，較對(duì)照組而言推遲2至3日愈合，療效不佳.甘草黃芪組合使用時(shí)第二日起潰瘍面積擴(kuò)大，7日左右逐步縮小，10日后基本痊愈.對(duì)比對(duì)照組發(fā)現(xiàn)，組合藥物可使得潰瘍面積擴(kuò)大、病程延長(zhǎng).相反，在使用冰硼散治療時(shí)可收到較為滿意的療效，用藥后2日潰瘍開(kāi)始逐步縮小，7日基本痊愈.

脾陽(yáng)虛口腔潰瘍小鼠在單用甘草、黃芪兩味中藥時(shí)療效基本相當(dāng)，4日起對(duì)應(yīng)組的小鼠表現(xiàn)為明顯轉(zhuǎn)歸，9日左右基本痊愈.而在組合使用兩者藥物時(shí)療效有了明顯的提升，三種組合均在用藥后5日痊愈，且甘草黃芪1∶2時(shí)效果最佳.而冰硼散對(duì)該型口腔潰瘍基本無(wú)治療作用， 甚至可在一定程度上加重病情.

綜上所述，甘黃療法對(duì)于腎陰虛所引發(fā)的口腔潰瘍療效遠(yuǎn)不及冰硼散，而對(duì)于脾陽(yáng)虛所致的口腔潰瘍，在外用甘草、黃芪時(shí)可以收到非常滿意的治療效果，尤其在組合使用時(shí)效果更加明顯.其中甘草黃芪比例為1∶2時(shí)，傷口愈合速度最快、病程顯著縮短，而冰硼散對(duì)于此類(lèi)型潰瘍基本無(wú)效.總而言之，甘黃療法的適應(yīng)癥為脾陽(yáng)虛所致的口腔潰瘍，最佳組合比例甘草∶黃芪為1∶2.

2.2 口服與外用效果驗(yàn)證結(jié)果

表3口服與外用效果驗(yàn)證結(jié)果

圖3 口服與外用效果驗(yàn)證結(jié)果

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，單純使用甘黃外用效果與之前實(shí)驗(yàn)結(jié)果基本相同，口服組較另外兩組而言效果較差，而C組表現(xiàn)出非常優(yōu)秀的治療效果,用藥2日起傷口有了較大幅度的縮小,4日基本痊愈.由此可以發(fā)現(xiàn)，甘黃療法除使用1∶2甘黃外，另內(nèi)服一定數(shù)量的黃芪，可加速小鼠潰瘍的愈合.除此之外,任何的單用效果均不如結(jié)合用藥效果顯著.

3 分析討論

口腔潰瘍?cè)虮姸?，中醫(yī)角度而言常見(jiàn)的有陰虛火旺和脾胃濕寒兩種類(lèi)型.其中以脾胃濕寒最為常見(jiàn).中醫(yī)認(rèn)為，人生活于世無(wú)外乎陰陽(yáng)，表現(xiàn)在各個(gè)器官也是同樣的道理，腎中有陰有陽(yáng)，在正常情況下陰陽(yáng)合抱、互根互用、此消彼長(zhǎng)、相互制約.而當(dāng)在一些致病條件下，如縱欲過(guò)度、大熱傷津等均可以造成腎陰損傷.腎陰消耗以致陰損不能制陽(yáng)，患者表現(xiàn)為口舌生瘡、腰膝酸軟、脈象細(xì)數(shù)等[10].此類(lèi)型潰瘍便是陰虛火旺型潰瘍.此時(shí)病的實(shí)質(zhì)在于腎陰虛而陽(yáng)氣盛，若使用甘草、黃芪等藥物性熱溫補(bǔ)，歸肝脾經(jīng)，一經(jīng)使用可加劇機(jī)體陰液損耗，進(jìn)而使得病情更加嚴(yán)重.冰硼散等藥物性寒涼，能清熱解毒、消腫止痛[11]，可以迅速達(dá)到治標(biāo)的效果，而本質(zhì)仍需內(nèi)服六味地黃丸等補(bǔ)腎陰的藥物引火歸元，達(dá)到治根本的效果.

脾胃濕寒型口腔潰瘍?yōu)榻鼛啄甓喟l(fā)類(lèi)型.冰硼散性寒涼，使用此藥物治療無(wú)異于雪上加霜.黃芪補(bǔ)氣固表可以補(bǔ)正氣抵外邪，同時(shí)可以斂瘡生肌加快傷口愈合等.甘草主溫補(bǔ)脾胃、清熱解毒，引藥入經(jīng)，以調(diào)和黃芪藥性，加強(qiáng)藥物的療效.兩藥合用時(shí)可最大程度地發(fā)揮藥效.但研究表明，黃芪補(bǔ)氣固表的作用在內(nèi)服時(shí)才能發(fā)揮最佳效果[12].試驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果也支持此結(jié)論.

綜上，在小鼠口腔潰瘍的病例中，甘草黃芪的治療方法，僅適用于脾胃濕寒所導(dǎo)致的口腔潰瘍，而在甘草黃芪1∶2比例時(shí)外敷且配合黃芪粉內(nèi)服時(shí)可達(dá)到最佳療效.