劉濤, 劉維紅

劉濤, 天津市南開大學(xué)附屬南開醫(yī)院中醫(yī)科 天津市 300100

劉維紅, 天津市第四中心醫(yī)院中醫(yī)科 天津市 300140

核心提要: 腦腸軸是溝通胃腸道與腦之間的重要途徑, 通過分析針灸調(diào)理胃腸, 對腦腸軸四條作用通路的影響, 探討針灸調(diào)節(jié)腦腸軸功能治療失眠的可行性, 力求為針灸治療失眠提供新思路.

0 引言

失眠是指由于入睡困難或維持障礙導(dǎo)致睡眠質(zhì)量不能滿足機體需要, 進而產(chǎn)生日間瞌睡、情緒障礙甚至出現(xiàn)機體疾病的一種主觀體驗[1].流行病學(xué)調(diào)查顯示, 全球范圍內(nèi)約有12.1%的人患有失眠相關(guān)癥狀[2], 長期的睡眠障礙不僅會造成生理上的損害(糖尿病、肥胖等), 還會引起焦慮、抑郁等心理問題[3,4].研究發(fā)現(xiàn)[5], 在失眠導(dǎo)致的諸多軀體和精神癥狀中, 胃腸道功能異常最常見, 高達36.17%.國外研究人員發(fā)現(xiàn)[6]約68%的功能性消化不良患者伴有睡眠障礙, 國內(nèi)學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)[7]睡眠異常在功能性消化不良、上腹疼痛綜合征、餐后飽脹不適綜合征、腸易激綜合征的發(fā)生率分別為71.1%、45.3%、61.9%、26.6%.這些研究有力證實了胃腸道與失眠的密切關(guān)系, 近年國際專家學(xué)者提出了“腦腸軸”這一概念, 將胃腸道功能與失眠的相關(guān)性研究推至一個新的高度.傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在失眠的治療上亦重視胃腸與大腦的關(guān)系, 甚至形成了“胃不和則臥不安”這一中醫(yī)理論.現(xiàn)代基礎(chǔ)研究[8]亦發(fā)現(xiàn)針刺足三里、中脘調(diào)理胃腸能夠明顯促進大鼠胃潰瘍的愈合, 并延長睡眠時間.筆者主要基于腦腸軸理論, 探討針灸調(diào)理胃腸道功能治療失眠的可行性, 以期為針灸治療失眠的臨床應(yīng)用提供系統(tǒng)客觀的證據(jù)支持.

1 腦腸軸與胃腸道和失眠關(guān)系的傳統(tǒng)理論依據(jù)

《素問·逆調(diào)論》中提出“胃不和則臥不安”, 是對現(xiàn)代“腦腸軸”理論最早的中醫(yī)理論闡釋.“人有逆氣不得臥……是陽明之逆也……陽明者, 胃脈也, 胃者, 六腑之海, 其氣亦下行.陽明逆不得從其道, 故不得臥”.此處之“胃”, 并不單指胃腑, 而是包括胃、大腸、小腸等, 如《靈樞·本輸》云: “大腸屬上, 小腸屬下, 足陽明胃脈也.大腸小腸, 皆屬于胃, 是足陽明也”.腦為元神之府, 總司五臟之神志, 主宰人身之寤寐.腦與胃腸從經(jīng)絡(luò)循行、臟腑功能、病理變化三個方面相互聯(lián)系, 相互影響.

從經(jīng)絡(luò)循行來看, 胃經(jīng)經(jīng)脈“起于鼻, 交頞中……過客主人, 循發(fā)際, 至額顱”, 其經(jīng)別“循脛骨外廉, 上絡(luò)頭項, 合諸經(jīng)之氣”; 大腸經(jīng)經(jīng)脈“從缺盆上頸貫頰,入下齒中”, 其經(jīng)別“上循臂, 乘肩髃, 上曲頰傷齒……入耳, 合于宗脈”; 小腸經(jīng)經(jīng)脈“從缺盆循頸上頰, 至目銳眥, 卻入耳中……至目內(nèi)眥, 斜絡(luò)于顴”.由此看出,胃經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)均與腦在經(jīng)絡(luò)分布上有密切聯(lián)系.

從臟腑功能來看, 胃為“倉廩之官”, 主受納和腐熟水谷, 小腸為“受盛之官”, 主泌別清濁, 吸收精微,大腸為“傳導(dǎo)之官”, 主傳化糟粕.三者功能相輔相成,氣調(diào)血和, 水谷精微才能上榮于腦, 維持機體正常的生命活動, 正如《素問·六節(jié)臟象論》云: “五味入口, 藏于腸胃, 味有所藏, 以養(yǎng)五氣, 氣和而生, 津液相成, 神乃自生”.

從病理變化來看, 胃、大腸、小腸功能失調(diào)?？蓪?dǎo)致腦部活動異常.《靈樞·經(jīng)脈》曰“胃足陽明之脈……是動則病……聞木聲則惕然而驚, 心欲動, 獨閉戶塞牖而處.甚則欲上高而歌, 棄衣而走”, 《素問·厥論》云: “陽明之厥, 則癲疾欲走呼……妄見而妄言”,均說明胃腸經(jīng)絡(luò)受邪, 可沿經(jīng)脈循行上傳于腦引起神志病變.《傷寒論》記載“陽明病, 脈遲, 食難用飽, 飽則微煩, 頭眩, 必小便難”(第195條), “陽明病, 其人多汗,以津液外出, 胃中燥, 大便必硬, 硬則譫語”(第214條),說明胃腸腑病變, 邪氣亦可上犯于腦.

由上可知, 胃腸與大腦功能活動密切相關(guān), 腦腸軸理論是對中醫(yī)“胃不和則臥不安”的現(xiàn)代的、科學(xué)的闡釋, 亦說明傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的理論認識對現(xiàn)代臨床研究及應(yīng)用仍具有重要的指導(dǎo)意義.

2 腦腸軸、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)與針灸效應(yīng)

腦腸軸是指通過中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)將胃腸道與大腦聯(lián)系起來的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò), 具有雙向調(diào)節(jié)的作用[9].大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過腦腸軸將信號沖動下傳來調(diào)節(jié)胃腸道功能, 而胃腸道功能異常亦會影響中樞或外周系統(tǒng)的相關(guān)神經(jīng)活動[10], 這種通過腦腸軸聯(lián)結(jié)的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)與胃腸道的雙向調(diào)控作用又稱為腦腸互動[11].研究發(fā)現(xiàn)由胃腸道傳至大腦的信息主要是通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫及腸道菌群四條信息傳導(dǎo)通路進行的[12].

2.1 神經(jīng)因素介導(dǎo)的通路調(diào)節(jié) 腦腸軸對胃腸道與神經(jīng)系統(tǒng)的雙向調(diào)控作用主要是通過腸神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)三個層次來實現(xiàn)的[13].胃腸感覺信號通過腸神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)傳入纖維和脊髓傳入神經(jīng)元傳至腦內(nèi)的孤束核、弓狀核和丘腦中心[12], 其中迷走神經(jīng)是將胃腸信息傳至大腦的主要通路[14].在神經(jīng)傳導(dǎo)通路中, γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)和谷氨酸(Glu)是參與沖動傳導(dǎo)的重要神經(jīng)遞質(zhì), 對睡眠節(jié)律的調(diào)節(jié)起著決定性作用[15].GABA作為抑制性神經(jīng)遞質(zhì), 有研究證實在原發(fā)性失眠患者腦內(nèi)含量明顯低于正常人[16].Glu可以通過興奮Orexin神經(jīng)元以及膽堿能神經(jīng)元來提高大腦皮層的覺醒狀態(tài)[17].人類腸道細菌亦可以產(chǎn)生GABA、Glu[18], 通過血腦屏障、迷走神經(jīng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的GABA、Glu[19], 進而影響睡眠節(jié)律.

圖1 腦腸軸雙向調(diào)節(jié)示意圖[34].

2.2 內(nèi)分泌因素介導(dǎo)的通路調(diào)節(jié) 腦腸肽(brain-gut peptide, BGP)是一種具有激素與神經(jīng)遞質(zhì)雙重功能的小分子多肽, 既存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng), 也存在于胃腸道內(nèi),對腦腸系統(tǒng)活動起著重要的調(diào)控作用.胃泌素(gastrin,GAS)、生長抑素(somatostatin, SS)和褪黑素(melatonin,MT)均屬于BGP, 對胃腸黏膜有保護作用, 同時對睡眠也產(chǎn)生重要影響[20].GAS主要是由胃腸道細胞分泌的多肽類激素, 同時也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的延髓迷走神經(jīng)背核[21].SS廣泛存在于下丘腦和胃腸道內(nèi), 是重要的睡眠因子之一, 其含量減少會導(dǎo)致促覺醒機制發(fā)生障礙, 延長睡眠時間[22].此外, SS可以作用于結(jié)腸環(huán)形肌細胞來抑制胃酸和胃腸激素的分泌, 從而減緩胃腸運動, 延長胃排空時間.MT是參與調(diào)控睡眠-覺醒周期的重要物質(zhì)[23], 可以抑制調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律等人體生命活動的下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitaryadrena, HPA), 降低應(yīng)激時血液皮質(zhì)醇濃度, 進而改善睡眠[24].MT還可以抑制胃酸分泌, 保護胃黏膜, 促進胃腸道運動.

2.3 免疫因素介導(dǎo)的通路調(diào)節(jié) 胃腸道是人體最大的免疫器官, 約70%的淋巴組織附于腸道黏膜, 起到黏膜免疫、保護機體的作用[25].腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF-α)是由活化的巨噬細胞和單核細胞生成的能夠引起潰瘍形成的烈性介質(zhì), 在胃腸黏膜的損傷中發(fā)揮重要作用.白介素-25(interleukin-25, IL-25)可以誘導(dǎo)細胞因子及聚集嗜酸性粒細胞, 促進趨化因子的活性, 破壞細胞因子間的動態(tài)平衡, 與應(yīng)激性胃潰瘍的發(fā)生密切相關(guān)[26].基礎(chǔ)研究證實當大鼠被剝奪快速動眼睡眠時, 血漿中的TNF-α、IL-25等免疫因子含量顯著增加[27].睡眠剝奪、過度進食等實驗干預(yù)措施均可引起動物非快速眼動睡眠時間延長, 同時伴有TNF-α水平的升高.

2.4 腸道菌群介導(dǎo)的通路調(diào)節(jié) 腸道菌群是腦腸軸的核心通路, 可以直接分泌小分子物質(zhì)通過血腦屏障作用于大腦或間接通過參與神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫的調(diào)節(jié)對大腦功能產(chǎn)生影響[28].腸道菌群可生成多種細胞因子與趨化因子如IL-1, 通過血腦屏障進入腦血管與腦細胞中的IL-1受體結(jié)合產(chǎn)生前列腺素, 進而調(diào)節(jié)腦的功能和活動[29].此外, 腸道菌群可產(chǎn)生并調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)如GABA[30]、5-羥色胺(Serotonin, 5-HT)、多巴胺[31]等, 通過腸道菌群-腸道神經(jīng)系統(tǒng)-迷走神經(jīng)-腦[32]這一信息傳導(dǎo)通路影響大腦功能.腸道菌群還可刺激腸道內(nèi)分泌細胞分泌激素直接作用于腦, 如調(diào)節(jié)腸嗜鉻細胞分泌5-HT, 進而調(diào)節(jié)大腦的情緒活動[33].

如圖1所示, 腦腸軸在胃腸道與大腦的交互作用中起著重要的調(diào)節(jié)作用, 主要通過神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、腸道菌群等通路發(fā)揮其功能, 其中腸道菌群是核心通路, 直接或間接參與其他三條通路的調(diào)節(jié)活動.胃腸道與腦的互動關(guān)系, 正是通過腦腸軸借助于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)以及腸道菌群來實現(xiàn)的[34].

2.5 針灸調(diào)節(jié)腦腸軸治療失眠的可行性分析 針灸治療失眠具有明顯優(yōu)勢, 但基于腦腸軸理論通過調(diào)理胃腸來實現(xiàn)治愈失眠的相關(guān)研究較少.筆者建議從以下四個方面入手.

2.5.1 針灸調(diào)節(jié)神經(jīng)通路: 臨床研究發(fā)現(xiàn)[35]針刺足三里可明顯提高下丘腦內(nèi)GABA含量, 改善機體免疫能力,因而起到安神鎮(zhèn)靜的作用.動物實驗亦證實[36]電針能同時調(diào)節(jié)失眠大鼠腦內(nèi)的GABA、Glu含量及GABAA受體活性, 使神經(jīng)抑制作用占優(yōu)勢地位, 延長睡眠時間, 改善睡眠質(zhì)量.

2.5.2 針灸調(diào)節(jié)內(nèi)分泌通路: 針刺足三里、中脘能夠明顯改善應(yīng)激性潰瘍大鼠的失眠狀態(tài), 其機制可能是針灸效應(yīng)通過神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)同時作用于中樞和外周, 降低GAS含量, 提高SS和MT水平, 調(diào)節(jié)腦腸軸以恢復(fù)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的動態(tài)平衡, 在修復(fù)潰瘍的同時, 產(chǎn)生一定的抗應(yīng)激作用, 從而降低應(yīng)激時血液皮質(zhì)醇濃度, 改善睡眠狀態(tài)[37].針刺效應(yīng)還可以刺激大腦相關(guān)核團中的神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)沖動, 刺激BGP中GAS的釋放, 進而介導(dǎo)針灸對胃腸道功能的調(diào)節(jié)作用[38,39].研究證實失眠伴有胃腸道疾病患者的SS水平明顯高于正常[40-42], 而針刺足三里、太沖或中脘穴可顯著降低SS含量[43,44].此外, 針刺足三里、中脘可以明顯升高大鼠血清和下丘腦中的MT水平, 降低胃潰瘍損傷指數(shù), 減少胃黏膜充血, 并緩解大鼠焦慮狀態(tài), 改善睡眠質(zhì)量[37].

2.5.3 針灸調(diào)節(jié)免疫通路: 大量研究[45,46]證實針灸對胃腸道的運動和分泌具有良好的調(diào)節(jié)作用, 例如增加血清分泌型免疫球蛋白的含量, 增強胃腸道局部免疫, 有效保護胃腸黏膜的完整性和屏障作用[47].針刺足三里、中脘等腧穴不僅可以降低TNF-α和IL-25在血清和腦組織中的含量, 縮小潰瘍面積和降低胃黏膜損傷指數(shù), 并且能夠縮短睡眠誘導(dǎo)時間, 進而提高潰瘍率的愈合并改善睡眠狀態(tài)[48].

2.5.4 針灸調(diào)節(jié)腸道菌群通路: 現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)[49], 針灸足三里、關(guān)元穴可以促進潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道菌群多樣性的恢復(fù), 并證實針灸調(diào)節(jié)腦腸軸可能是緩解潰瘍性結(jié)腸炎小鼠焦慮樣行為的重要機制.

3 結(jié)論

綜上所述, 腦腸軸是溝通胃腸道與腦之間聯(lián)系的橋梁,是實現(xiàn)臨床調(diào)理胃腸治療失眠的基礎(chǔ).針灸調(diào)理胃腸,進而調(diào)節(jié)腦腸軸功能, 為針灸治療失眠提供了新思路.《靈樞·海論》云: “夫十二經(jīng)脈者, 內(nèi)屬于臟腑, 外絡(luò)于肢節(jié)”, 經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)將人體的五臟六腑、氣血陰陽聯(lián)系貫通, 生理上相互依存, 病理上相互影響.胃經(jīng)、腸經(jīng)分別絡(luò)屬于體內(nèi)相應(yīng)臟腑, 其循行、病候又與腦密切相關(guān), 間接證實了胃腸道疾病與腦之間的聯(lián)系, 為腦腸相關(guān)理論提供了可靠依據(jù), 為探討針灸調(diào)理胃腸治療失眠提供了可行性理論依據(jù).目前, 有關(guān)針灸調(diào)理胃腸治療失眠的作用機制尚未完全明確, 腦腸軸在其中發(fā)揮的作用有待深入研究.因此, 筆者認為在研究胃腸道與腦之間的重要關(guān)系的過程中, 應(yīng)遵循傳統(tǒng)的“step by step”循證醫(yī)學(xué)研究模式, 先進行文獻研究、觀察性研究和小型隨機對照試驗研究(randomized controlled trail, RCT),進而在大量可靠的研究證據(jù)基礎(chǔ)上再進行高質(zhì)量的大樣本多中心RCT研究, 以期為臨床針灸治療失眠提供最佳的優(yōu)化方案.