劉穎 綜述 陳敏 審校

前列腺癌(prostatic carcinoma ,Pca)多發(fā)生于老年男性。世界范圍內(nèi)，前列腺癌患病率居男性惡性腫瘤第2位，居男性癌癥死亡率的第6位[1]。隨著我國(guó)人口的老齡化和人們生活水平及生活方式的變化，前列腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)[2]。目前，MRI是前列腺癌早期診斷及定位的最準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)性檢查方法，但僅憑借常規(guī)序列診斷有時(shí)仍存在困難。功能成像技術(shù)如DWI、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)及MRS能夠提高前列腺癌的診斷準(zhǔn)確性，但均有各自的局限性[3]。DCE-MRI是一種反映組織微循環(huán)血流灌注情況的MRI檢查方法，它基于順磁性對(duì)比劑注入血管導(dǎo)致組織T1縮短這一事實(shí)，使用重復(fù)成像記錄組織信號(hào)強(qiáng)度的變化以跟蹤對(duì)比劑隨時(shí)間擴(kuò)散到周?chē)M織中的情況，是研究腫瘤微血管滲漏特征的定量MRI技術(shù)[4]，但參數(shù)Ktrans值在癌變區(qū)域和過(guò)渡帶組織上有很大的重疊，使得診斷特異性大大降低，特別是因?yàn)榍傲邢僭錾?benign prostatic hyperplasia，BPH)所引起的血管增生[5]；此外，MRI-DCE參數(shù)眾多，使得醫(yī)生難以從圖像中提取直接信息[6]。DWI通過(guò)檢測(cè)水分子在體內(nèi)不同組織內(nèi)的布朗運(yùn)動(dòng)進(jìn)行成像，采用單指數(shù)模型模擬DWI信號(hào)強(qiáng)度隨b值衰減，可以得到表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值；前列腺癌通常在DWI上表現(xiàn)為高信號(hào)，在ADC圖上表現(xiàn)為低信號(hào)，提示病灶區(qū)域擴(kuò)散受限；但單指數(shù)模型的一個(gè)局限之處在于假設(shè)水分子的熱運(yùn)動(dòng)服從高斯分布，而事實(shí)上由于細(xì)胞膜、細(xì)胞器以及大分子的存在，組織內(nèi)擴(kuò)散往往是非高斯性的[7]。擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)彌補(bǔ)了這一不足，以非高斯分布模型模擬生物體內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，來(lái)反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化[8-9]。此外生物體組織是非均質(zhì)性結(jié)構(gòu)，包括細(xì)胞內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)和更多細(xì)胞外水分子運(yùn)動(dòng)，多指數(shù)衰減形式更符合信號(hào)衰減，b值越大越明顯。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)基于雙指數(shù)模型，施加足夠不同b值進(jìn)行DWI采樣時(shí)，采用最小二乘法求解，試圖分開(kāi)血液灌注及組織內(nèi)單純水分子運(yùn)動(dòng)影響，獲得微循環(huán)灌注信息。DKI及IVIM在分子水平對(duì)前列腺進(jìn)行無(wú)創(chuàng)性成像，能更加真實(shí)、準(zhǔn)確地把握人體組織微觀結(jié)構(gòu)信息。本文就DKI和IVIM在鑒別前列腺癌與良性組織以及評(píng)估前列腺癌侵襲性中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

擴(kuò)散峰度成像基本原理

擴(kuò)散峰度成像技術(shù)是基于DWI及DTI基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的。DWI及DTI均以人體組織內(nèi)的水分子運(yùn)動(dòng)服從高斯分布為基礎(chǔ)而提出來(lái)的，都在一定程度上反映了活體組織水分子的擴(kuò)散情況[10]。但人體組織微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜，受微環(huán)境等各種因素的影響，水分子運(yùn)動(dòng)并不服從高斯分布。2005年Jensen等[8]首次提出擴(kuò)散峰度成像，探查水分子非高斯運(yùn)動(dòng)的功能成像技術(shù)，能更加真實(shí)地反映組織微觀結(jié)構(gòu)及細(xì)胞特性，其主要計(jì)算公式包括:

In[S(b)]=ln[S(0)]-bDapp+1/6b2D2appKapp+0(b3)

(1)

S=S(0)exp(-bD+b2·D2·K/6)

(2)

公式(1)中S(b)為不同回波時(shí)間的信號(hào)強(qiáng)度，0(b3)為 b 的三階無(wú)窮小項(xiàng)，Kapp與Dapp分別表示某個(gè)擴(kuò)散敏感梯度方向的峰度系數(shù)與擴(kuò)散系數(shù)，前者描述水分子在生物組織內(nèi)受限擴(kuò)散的程度，后者描述擴(kuò)散加權(quán)成像中不同水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的速度[8-9]。公式(2)中，K被稱(chēng)為平均擴(kuò)散峰度(mean kurtosis，MK)，是指所有梯度方向的擴(kuò)散峰度平均值，主要反映組織整體擴(kuò)散的不均勻性，其大小不依賴于組織結(jié)構(gòu)的空間方位，而是取決于組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散受限越顯著，MK也越大，大小介于0～1之間。D值是指經(jīng)這種非高斯分布矯正過(guò)的ADC值[11]。

DKI技術(shù)可獲得的主要參數(shù)包括平均峰度(mean kurtosis,MK)、軸向峰度(axial kurtosis,AK)、徑向峰度(radial kurtosis,RK)，MK是DKI技術(shù)最關(guān)鍵的參數(shù)，代表空間各梯度方向的擴(kuò)散峰度平均值[12]，是衡量組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的指標(biāo)[13]。MK值與組織復(fù)雜程度呈正比，結(jié)構(gòu)越復(fù)雜(如癌細(xì)胞分化程度越低、細(xì)胞密度越大)，水分子運(yùn)動(dòng)阻礙則越顯著，MK值越大[14]；AK和RK分別指與擴(kuò)散張量平行及垂直方向上擴(kuò)散峰度的平均值，其大小量化了此方向水分子擴(kuò)散受阻程度[15-16]。

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像基本原理

體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像是在DWI基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的[17]，IVIM是一種雙指數(shù)模型，能夠無(wú)創(chuàng)區(qū)分活體組織內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)的真性擴(kuò)散及微循環(huán)灌注的假性擴(kuò)散信息，在不需要對(duì)比劑的情況下反映組織灌注信息。Le Bihan等[18-19]于1988年首次提出IVIM模型，用于觀察體素內(nèi)分子的微觀運(yùn)動(dòng)，包括細(xì)胞內(nèi)外水分子的擴(kuò)散和血液的微循環(huán)灌注，其信號(hào)變化與所用b值間的關(guān)系可用公式(3)來(lái)表示：

Sb/S0=(1-f)·exp(-b·D)+f·exp(-b·D*)

(3)

公式(3)中b為擴(kuò)散敏感因子，單位為s/mm2；Sb和S0分別代表b取某個(gè)b值(b≠0)及b=0時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度；D為真實(shí)水分子擴(kuò)散系數(shù)，表示體素內(nèi)單純的水分子擴(kuò)散效應(yīng)；D*為假性擴(kuò)散系數(shù)，表示體素內(nèi)由于微循環(huán)灌注所致擴(kuò)散效應(yīng)，與血流速度和毛細(xì)血管幾何形態(tài)有關(guān)；f為灌注分?jǐn)?shù)，表示感興趣區(qū)內(nèi)局部微循環(huán)所致灌注效應(yīng)占總體擴(kuò)散效應(yīng)的容積比率，大小介于0～1之間；常規(guī)DWI不能真實(shí)反映組織擴(kuò)散情況，特別是當(dāng)b值在0～200s/mm2范圍內(nèi)時(shí)，組織擴(kuò)散情況受微循環(huán)灌注影響較大[20]。

IVIM-DWI采用4個(gè)及以上的b值通過(guò)雙指數(shù)模型擬合獲得IVIM-DWI相關(guān)參數(shù)，包括真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(diffusion coefficient，D)、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(diffusion coefficient from the perfused compartment，D*)及灌注分?jǐn)?shù)(perfusion fraction，f)。D值反映的是組織單純水分子的真性擴(kuò)散，D*值反映的是組織微循環(huán)產(chǎn)生的假性擴(kuò)散，f值反映的是組織微循環(huán)灌注占整體擴(kuò)散效應(yīng)的容積百分比。

DKI及IVIM在前列腺癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.DKI在前列腺癌中的應(yīng)用

DKI是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種功能成像技術(shù)，相對(duì)于DTI更具優(yōu)勢(shì)，DKI采用的擴(kuò)散敏感梯度方向數(shù)更多，更能反映水分子的真實(shí)運(yùn)動(dòng)情況和非正態(tài)分布特性。DKI的參數(shù)K值、D值、Ka值等在Pca的診斷及鑒別診斷中有很高的價(jià)值[21]。 研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌區(qū)的K值高于非癌區(qū)，D值低于非癌區(qū)，Tamura等[22]的研究證實(shí)了這一觀點(diǎn)，并證實(shí)K值的敏感性最高，這可能主要是因?yàn)榍傲邢侔┙M織結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，具有豐富的血管及腺管結(jié)構(gòu)，細(xì)胞稠密，異型性更大，排列無(wú)序，細(xì)胞間隙更窄，核質(zhì)比更高，從而導(dǎo)致其K值較非癌區(qū)更高。金剛等[23]對(duì)40例前列腺癌患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，外周帶前列腺癌的FA值及MK值均高于正常外周帶組織，而ADC值低于正常組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Roethke等[24]對(duì)55例外周帶前列腺癌患者行DKI及DWI檢查，分別測(cè)量腫瘤發(fā)病區(qū)域及對(duì)側(cè)正常組織的擴(kuò)散系數(shù)(Dapp)、峰度系數(shù)(Kapp)及ADC值，結(jié)果顯示Dapp 值及Kapp值與從DWI圖獲得的ADC值相比，在前列腺癌的檢測(cè)和分級(jí)上，沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。Rosenkrantz等[25]對(duì)47例外周帶前列腺癌進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)前列腺癌的ADC值及D值低于正常前列腺組織，在前列腺癌的鑒別診斷中，K值的敏感度高于ADC值，但特異度基本相當(dāng)；并且發(fā)現(xiàn)K值區(qū)分高低級(jí)別PCa的敏感度高于ADC值與D值，但特異度低于ADC值和D值。綜上所述，DKI的參數(shù)K值及D值有助于診斷與鑒別PCa，且多數(shù)研究者認(rèn)為DKI比常規(guī)DWI在鑒別前列腺癌與良性病變及對(duì)前列腺癌的分級(jí)中具有更高價(jià)值；但鑒于目前研究結(jié)果還存在不一致之處，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究證實(shí)結(jié)論。總之，DKI能在前列腺癌的鑒別診斷中提供更多定量參數(shù)信息，在前列腺癌的鑒別診斷及分級(jí)中具有較高的敏感度及特異度。

2.IVIM在前列腺癌中的應(yīng)用

相關(guān)研究表明前列腺癌D值較前列腺良性病變明顯減低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]，這主要是由于前列腺癌細(xì)胞增殖迅速，細(xì)胞數(shù)目增多，排列緊密，細(xì)胞外間隙變窄，水分子擴(kuò)散受限，導(dǎo)致D值明顯減低。冷曉明等[27]對(duì)24例前列腺癌患者的IVIM數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，使用雙指數(shù)模型擬合算法獲得病變組織的純水分子擴(kuò)散系數(shù)D值和灌注分?jǐn)?shù)f值，比較兩者在前列腺癌與前列腺增生組間的差異，結(jié)果顯示前列腺癌組的D值明顯低于前列腺增生組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；前列腺癌組的f值高于前列腺增生組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張楊貴等[28]對(duì)20例前列腺疾病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)前列腺癌組D值較良性組織低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但D*值、f值在前列腺癌與良性組織之間的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析其原因，與前列腺癌組織具有異質(zhì)性，發(fā)生于不同解剖區(qū)域及分化程度不同的癌組織D*值與f值可能有差異，可能會(huì)與前列腺良性組織有重疊有關(guān)。此外，D*值與f值對(duì)圖像信噪比的要求很高，很容易受到運(yùn)動(dòng)偽影及鄰近結(jié)構(gòu)的影響。D?pfert等[29]對(duì)13例前列腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與正常前列腺組織相比，前列腺癌組織的D值及f值明顯減低，這與Pesapane等[30]的研究結(jié)果相符，但Riches等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，只有D值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，f值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，另外，D*值差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與只選取兩個(gè)b值(0、50s/mm2)有關(guān)。Shinmoto等[32]對(duì)26例前列腺癌患者的IVIM-DWI參數(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ADC值、D值及f值在前列腺癌中明顯低于正常前列腺組織，但f值對(duì)鑒別前列腺癌與前列腺增生無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能的原因是f值不僅包含微血管的血流灌注，還包含了腺體的分泌、腺管內(nèi)液體的流動(dòng)等，因而導(dǎo)致f值偏離實(shí)際水平，另外D*值在前列腺癌、前列腺增生及正常前列腺組織中無(wú)明顯差異。國(guó)內(nèi)外部分研究者報(bào)道D值與前列腺癌侵襲性具有相關(guān)性，對(duì)鑒別高低級(jí)別前列腺癌具有一定價(jià)值[33-34]，這主要是由于前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)迅速，細(xì)胞致密、細(xì)胞外間隙變窄，水分子在細(xì)胞外間隙運(yùn)動(dòng)受限，D值減低。前列腺癌惡性程度越高，增生血管生長(zhǎng)越迅速，微血管密度越大，管壁通透性增高，組織灌注越明顯f值越大，但f值在前列腺癌鑒別診斷及惡性程度評(píng)估中的價(jià)值尚存在爭(zhēng)議，有待繼續(xù)深入研究?？傊?，IVIM的擴(kuò)散系數(shù)D值、偽擴(kuò)散系數(shù)D*值及灌注因子f值等，能同時(shí)反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散和灌注狀態(tài)，精確評(píng)估組織內(nèi)水分子擴(kuò)散狀況，在不使用對(duì)比劑的情況下分別得到組織內(nèi)單純擴(kuò)散與微循環(huán)灌注關(guān)系，有助于鑒別前列腺癌與前列腺增生，為臨床前列腺癌的定位及診斷提供重要參考信息，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)IVIM掃描參數(shù)的設(shè)定、b值的選擇等尚未達(dá)成一致意見(jiàn)，導(dǎo)致所測(cè)值存在差異，有待于進(jìn)一步研究。

總結(jié)與展望

初步研究結(jié)果表明，IVIM及DKI在前列腺癌的發(fā)現(xiàn)、腫瘤的侵襲性及最終病理結(jié)果的預(yù)測(cè)中可能比常規(guī)磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像有更高的價(jià)值[35]。 然而，IVIM及DKI對(duì)前列腺良惡性病變的量化值有部分重疊，且DKI掃描時(shí)間過(guò)長(zhǎng)[36]。這些新技術(shù)可提高診斷價(jià)值及診斷的準(zhǔn)確性，但尚處在早期研究階段，有待繼續(xù)深入研究[37]。