許 東 ，張文軍 ，張學(xué)喜

（1.山東省威海市中心醫(yī)院影像科，山東 威海 264200；2.GE Healthcare China，上海 200000）

乳腺癌是一種異質(zhì)性表達(dá)很高的疾病，其分子分型將直接影響乳腺癌患者的治療方案、預(yù)后效果及復(fù)發(fā)可能性。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查手段，如乳腺鉬靶X線攝影、超聲和MRI，無(wú)法確定乳腺癌的分子分型，須經(jīng)病理檢測(cè)根據(jù)腫瘤的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、細(xì)胞增殖指數(shù)（Ki-67）及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER-2）狀態(tài)給出相應(yīng)的分子分型及治療方案。根據(jù)胡夕春等［1］的研究，通過(guò)乳腺免疫組化結(jié)果，乳腺癌可分為4種分型，即Luminal A型（ER+/PR+，HER-2）、Luminal B 型（ER+/PR+/HER-2+，或 ER+/PR-/，HER-2-/Ki67＞ 14%）、HER-2+ 非 Luminal型（ER-/PR-，HER-2+）和 Basal-like 型（ER-/PR-，HER-2-）［1］。

HER-2基因即原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體基因，是乳腺癌預(yù)后判斷因子的重要指標(biāo)，HER-2陽(yáng)性乳腺癌的治療模式與其他類型的乳腺癌有很大區(qū)別。HER-2陽(yáng)性還可分為HER-2陽(yáng)性Luminal-B型及HER-2陽(yáng)性非Luminal B型，兩者治療方式不同，因此，本文嘗試通過(guò)分析乳腺癌MRI紋理參數(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)HER-2陽(yáng)性Luminal B型與HER-2陽(yáng)性非Luminal B型乳腺癌的鑒別診斷研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集自2016年10月至2018年5月在威海市中心醫(yī)院行MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描的乳腺癌患者79例，均行免疫組化檢查，其中經(jīng)免疫組化證實(shí)的HER-2陽(yáng)性Luminal B型乳腺癌患者42例，年齡（45.2±5.7）歲，HER-2陽(yáng)性非 Luminal B 型乳腺癌患者37例，年齡（53.3±2.3）歲，乳腺癌分子分型參照胡夕春等［1］的研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：30 d內(nèi)未重復(fù)接受MRI增強(qiáng)掃描；均經(jīng)臨床和病理證實(shí)；未行手術(shù)或放化療治療；意識(shí)清醒，進(jìn)行呼吸訓(xùn)練后可配合完成MRI增強(qiáng)掃描；MRI增強(qiáng)掃描圖像無(wú)明顯運(yùn)動(dòng)偽影。

1.2 儀器與方法 使用GE 3.0 T MRI系統(tǒng)（750，GE Medical Systems，Milwaukee，Wisconsin，USA），乳腺 8通道相控陣線圈?；颊呷「┡P位，對(duì)比劑采用歐乃影（GE Healthcare，Shanghai，China）。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描以VIBRANT序列作為基礎(chǔ)序列，連續(xù)掃描20期圖像。掃描參數(shù)：TR 380ms，TE設(shè)置為最小值，層厚2.5mm，層距 0.3 mm，矩陣 256 cm×192 cm，F(xiàn)OV 32 cm×32 cm，每期掃描時(shí)間10 s，先行1期平掃，在掃描的第2期經(jīng)肘靜脈注射對(duì)比劑，流率2 mL/s，劑量0.2 mmol/kg體質(zhì)量，后以相同流率注射20 mL生理鹽水。

1.3 紋理參數(shù)獲取 MRI紋理參數(shù)分析采用動(dòng)脈增強(qiáng)掃描最強(qiáng)期圖像（圖1a），增強(qiáng)掃描圖像根據(jù)患者腹主動(dòng)脈AIF函數(shù)曲線（圖1b）確定。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像科醫(yī)師沿腫瘤邊緣手動(dòng)勾畫ROI，每位患者勾畫1個(gè)ROI，大小3～10 mm2。 之后采用Omini-Kinetic 軟件（GE Healthcare，China），自動(dòng)獲取紋理參數(shù)（共43個(gè)），包括一階矩陣、形態(tài)學(xué)矩陣、灰度共生矩陣、Haralick矩陣及灰度步長(zhǎng)矩陣。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用卡方檢驗(yàn)分析2種分子分型乳腺癌在患側(cè)位置、病理分型等方面的差異。43個(gè)紋理參數(shù)先行正態(tài)檢驗(yàn)，后行Mann-Whitney檢驗(yàn)和ROC曲線評(píng)價(jià)每一個(gè)紋理參數(shù)對(duì)2種分子分型乳腺癌的鑒別診斷能力。評(píng)價(jià)Logistic回歸模型對(duì)兩類乳腺癌的鑒別診斷能力。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 MRI紋理參數(shù)分析采用動(dòng)脈增強(qiáng)期圖像，增強(qiáng)掃描圖像根據(jù)腹主動(dòng)脈AIF函數(shù)曲線確定 圖1a，1b 分別為MRI增強(qiáng)掃描和AIF函數(shù)圖像

2 結(jié)果

HER-2陽(yáng)性Luminal B型（42例）和HER-2陽(yáng)性非Luminal B型（37例）患者在年齡、患側(cè)位置、病理分型及淋巴結(jié)情況方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞ 0.05）（表 1）。

2種分子分型乳腺癌MRI紋理參數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析見(jiàn)表2，3，圖2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5個(gè)紋理參數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其中4個(gè)紋理參數(shù)表現(xiàn)出較高的敏感性和特異性。

Logistic回歸模型對(duì)2種分子分型乳腺癌的鑒別診斷的敏感度和特異度分別為90.5%和86.5%（表4），預(yù)測(cè)概率的ROC曲線下面積為0.88（圖3）（P＜ 0.05）。

3 討論

乳腺癌的發(fā)病率有隨年齡增長(zhǎng)而升高的趨勢(shì)。50歲以上女性患乳腺癌的概率明顯高于50歲以下女性［2］。乳腺癌相對(duì)于其他癌癥在女性中更為高發(fā)，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球每年新增女性乳腺癌患者100萬(wàn)左右，每年新確診的乳腺癌患者及乳腺癌死亡率中我國(guó)分別占12.2%和9.6%［3］，乳腺癌已經(jīng)為我國(guó)女性的頭號(hào)殺手。

表1 患者基本信息

表2 2種分子分型乳腺癌MRI紋理參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)結(jié)果±s）

表2 2種分子分型乳腺癌MRI紋理參數(shù)Mann-Whitney檢驗(yàn)結(jié)果±s）

平均方差HER-2陽(yáng)性Luminal B型 -1 159.28±277.40 HER-2陽(yáng)性非Luminal B型 -831.02±219.18最大強(qiáng)度值 平均強(qiáng)度 標(biāo)準(zhǔn)偏差 方差2 085.60±345.20 1 414.28±277.40 342.72±192.30 1 507.40±206.40 1 499.75±276.00 1 086.02±219.18 198.87± 42.77 4 115.10±156.10 Mann-Whitney檢驗(yàn)（P值） 0.027 0.006 0.001 0.001 0.012分子分型

表3 紋理參數(shù)在HER-2陽(yáng)性Luminal B型與HER-2陽(yáng)性非Luminal B型乳腺癌中的ROC曲線

表4 Logistic回歸分析對(duì)兩類乳腺癌的診斷結(jié)果 例

圖2 MRI紋理參數(shù)的ROC曲線分析

圖3 Logistic回歸模型預(yù)測(cè)概率的ROC曲線，曲線下面積為0.88（P＜0.05）

乳腺鉬靶X線攝影［4］和超聲是乳腺癌篩查和診斷的常規(guī)方法。近幾年，MRI在乳腺癌診斷中的作用越來(lái)越重要，主要源于其對(duì)乳腺癌的高敏感性，DWI和MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描成為X線乳腺病變的常用檢查手段［5-6］。根據(jù)2010年美國(guó)放射協(xié)會(huì)乳腺影像委員會(huì)的建議［7］，因乳腺鉬靶X線檢查有公認(rèn)的局限性，其他影像學(xué)檢查手段包括超聲和MRI作為輔助的乳腺癌篩選工具。

乳腺癌的分子分型直接影響患者的治療方式，并與遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移預(yù)后關(guān)系密切［8-11］，Basal-like型乳腺癌患者的預(yù)后明顯差于其他分子分型的乳腺癌患者。大多數(shù)Luminal A型患者僅需接受內(nèi)分泌治療；HER-2陰性Luminal B型患者，在接受內(nèi)分泌治療的同時(shí)需根據(jù)患者體內(nèi)激素受體表達(dá)高低及身體整體狀態(tài)，并在全面評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的條件下決定是否行放射治療；HER-2陽(yáng)性的Luminal B型患者還需抗HER-2治療；HER-2陽(yáng)性非Luminal B型患者僅需接受化學(xué)治療和抗HER-2治療。在臨床上，HER-2陽(yáng)性Luminal B型和HER-2陰性Luminal B型需采用不同的治療方案，因此對(duì)兩類乳腺癌患者的鑒別診斷是臨床確定治療方案的關(guān)鍵。

新增乳腺癌患者，需通過(guò)免疫組化技術(shù)根據(jù)4種抗體組合進(jìn)行乳腺癌分子分型，4種抗體分別是ER、PR、HER-2和Ki-67?；谟跋竦募y理參數(shù)描述了病灶ROI內(nèi)像素點(diǎn)之間的關(guān)系，從工程學(xué)的角度給出病灶ROI的多維參數(shù)。基于影像學(xué)的紋理參數(shù)在乳腺病變、前列腺病變、肺部腫瘤、腦膠質(zhì)瘤、肝癌等諸多臟器有所涉獵［12-14］，其除了在鑒別腫瘤良惡性中表現(xiàn)出很好的能力外，在預(yù)測(cè)腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移、評(píng)價(jià)治療療效、預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)率和手術(shù)存活率等諸多領(lǐng)域均有重要作用［10，15-16］。影像學(xué)紋理參數(shù)結(jié)合數(shù)學(xué)建模分析正成為一種評(píng)價(jià)腫瘤的新型有力工具［17］。

影像學(xué)紋理參數(shù)分析在乳腺癌分子分型方面的研究也已初有成效，Choi等［18］應(yīng)用直方圖參數(shù)對(duì)三陰型乳腺癌和ER陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行鑒別診斷研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)全病灶A(yù)DC圖的直方圖分析可實(shí)現(xiàn)對(duì)兩類乳腺癌的差異性分析；Sun等［19］將費(fèi)希爾系數(shù)判別法分別應(yīng)用1.5 T和3.0 T乳腺M(fèi)RI紋理參數(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)Luminal A型、Luminal B型、HER-2陽(yáng)性及三陰型乳腺癌的鑒別診斷，結(jié)果在T1WI圖像中，1.5 T和3.0 T圖像的鑒別診斷率分別為82.8%和86.4%。本研究中，MRI紋理參數(shù)分析可實(shí)現(xiàn)對(duì)HER-2陽(yáng)性Luminal B型乳腺癌患者與HER-2陽(yáng)性非Luminal B型乳腺癌的鑒別診斷，每一個(gè)病灶共獲得43個(gè)紋理參數(shù)，共分為5類，分別為一階矩陣、形態(tài)學(xué)矩陣、灰度共生矩陣、Haralick矩陣和灰度步長(zhǎng)矩陣。不同的計(jì)算矩陣從不同的方面描述了ROI內(nèi)部像素，如一階矩陣側(cè)重ROI內(nèi)部像素的基本統(tǒng)計(jì)學(xué)特性，如最大、最小強(qiáng)度等；而高階矩陣，如Haralick矩陣、灰度共生矩陣等則計(jì)算ROI內(nèi)像素點(diǎn)與像素點(diǎn)之間的相互關(guān)系。在5類影像組學(xué)參數(shù)中，一階矩陣參數(shù)表現(xiàn)出較好的區(qū)分能力，在所有的MRI紋理參數(shù)中平均偏差和方差在兩類乳腺癌鑒別診斷中表現(xiàn)出最好的能力（P＜0.01，ROC曲線下面積為0.925）。這一結(jié)果表明，在HER-2陽(yáng)性Luminal B型和HER-2陽(yáng)性非Luminal B型乳腺癌的MRI圖像中，腫瘤的強(qiáng)化程度及強(qiáng)化均勻性存在差異，進(jìn)而導(dǎo)致2種乳腺癌的MRI圖像信號(hào)強(qiáng)度不同，這一差異可被MRI信號(hào)強(qiáng)度的方差和平均偏差定量展現(xiàn)。

借助Logistic回歸分析模型，本研究對(duì)HER-2陽(yáng)性Luminal B型樣本的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為90.5%，對(duì)HER-2陽(yáng)性非Luminal B型乳腺癌樣本的與預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為100.0%。Logistic回歸預(yù)測(cè)概率的曲線下面積為0.88（P＜0.05），表明該模型具有很好的診斷效能，也表明MRI紋理參數(shù)分析在區(qū)分乳腺癌分子分型中的可行性，這對(duì)于在影像學(xué)檢查階段確定乳腺癌的分子分型具有非常重要的指導(dǎo)意義。

綜上所述，MRI紋理參數(shù)結(jié)合數(shù)學(xué)分析模型對(duì)于鑒別不同分型乳腺癌是非常有意義的。本研究不足之處是樣本量較小且僅涉及到HER-2陽(yáng)性Luminal B型與HER-2陽(yáng)性非Luminal B型乳腺癌兩類分子分型；為了獲取更清楚的腫瘤邊界，僅提取了增強(qiáng)T1WI圖像的紋理參數(shù)。在后續(xù)研究中將納入更多的成像序列，并對(duì)比不同成像序列對(duì)于乳腺癌分子分型的研究，并納入更多的病例和更豐富的乳腺癌分子分型，以充實(shí)和驗(yàn)證本研究的結(jié)果。