李雨微，張曙光

（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，沈陽 110001）

食管癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中居第六位，是一種來源于上皮組織的惡性腫瘤，其中90%以上屬于鱗狀細(xì)胞癌 （簡(jiǎn)稱鱗癌）［1-2］。目前，食管癌仍以手術(shù)、放射治療 （簡(jiǎn)稱放療） 和化學(xué)治療 （簡(jiǎn)稱化療） 為主導(dǎo)治療方法，但是經(jīng)手術(shù)治療的患者術(shù)后易發(fā)生食管切口瘺，因此限制了手術(shù)的應(yīng)用。目前，大部分食管癌患者采取放化療，針對(duì)一些無轉(zhuǎn)移的患者采取根治性放療這一治療手段者越來越多，但是放療后仍有很多患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且大部分患者對(duì)放療耐受性較差［3-4］。本研究采用伽馬刀這一局部放療手段結(jié)合常規(guī)化療對(duì)食管癌放療后出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行治療，獲得了一定的臨床經(jīng)驗(yàn)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 一般資料：選擇2011年4月至6月期間在我院胸外科行根治性放療后出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管鱗癌患者120例?；颊叩膹?fù)發(fā)時(shí)間為7～43個(gè)月，平均 （14.3±2.57） 個(gè)月。將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。其中，完成為期5年的隨訪工作且臨床資料數(shù)據(jù)可靠者105例 （對(duì)照組55例、觀察組50例） ，完成研究的2組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P > 0.05） ，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有參與研究的患者本人、患者家屬、醫(yī)護(hù)人員均知情同意，并在知情同意書上簽字。伽馬刀治療前往北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院和平區(qū)分院進(jìn)行。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均由食管鏡活檢診斷為鱗癌，經(jīng)影像學(xué)檢查 （胸部、上腹部CT及其頭顱MRI平掃、骨掃描檢查） 無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者功能狀態(tài) （Karnofsky performance status，KPS） 評(píng)分>80分；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；年齡<80歲；TNM分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；單發(fā)原發(fā)病灶 （首次治療時(shí)）；食管壁厚度>5 mm （CT檢查） 。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性較差；TNM分級(jí)為Ⅳ級(jí)以上，提示存在廣泛轉(zhuǎn)移病灶；接受了細(xì)胞免疫療法等其他抗腫瘤治療；對(duì)本次研究所選用的化療藥物存在過敏反應(yīng)；存在重要器官功能障礙。

表1 完成研究的2組患者的基線資料比較Tab.1 Baseline demographic and clinical characteristics in observation and control groups

1.2 治療方案

1.2.1 對(duì)照組：給予伽馬刀 （SGS-1型立體定向伽馬刀，深圳渤?？萍加邢薰荆?治療。由伽馬刀專科醫(yī)生依據(jù)患者的具體情況決定其治療總劑量、治療次數(shù)及每次的劑量，根據(jù)患者的身體情況及其腫瘤組織的情況給予50～60 Gy的初次劑量，劑量平均值為（56.23±7.34） Gy。治療時(shí)的體位根據(jù)病灶部位 （由螺旋CT定位掃描確定，并明確腫瘤與周圍組織的具體關(guān)系） 而定，患者一般取仰臥位。整個(gè)病灶區(qū)使用50%的劑量進(jìn)行照射，病灶周邊使用總劑量為40～48 Gy （分為10～12 次，4 Gy/次） 進(jìn)行照射，5次/周［5］。

1.2.2 觀察組：給予伽馬刀聯(lián)合化療，先行伽馬刀治療，再行化療。具體化療方案［6］為順鉑25 mg/m2（靜脈滴注第1～3天） ，5-氟尿嘧啶500 mg/m2（靜脈滴注第1～5 天） ，21 d為1個(gè)療程，共進(jìn)行4個(gè)療程。為防止化療的不良反應(yīng)，于化療前12 h與6 h各口服地塞米松10 mg，肌肉注射異丙嗪25 mg，并口服抑酸藥（西咪替丁片、奧美拉唑片等） 保護(hù)胃黏膜（化療前30 min），同時(shí)給予升白細(xì)胞藥、免疫調(diào)節(jié)藥 （匹多莫德、胸腺五肽、百令膠囊等） 及保肝藥等。

1.3 隨訪

治療結(jié)束后第1年每3個(gè)月隨訪1次，第2～5年每6個(gè)月隨訪1次。每次隨訪記錄臨床癥狀及體征，并行影像學(xué)檢查（胸部、上腹部增強(qiáng)CT及頭顱MRI平掃、骨掃描）以判定是否存在轉(zhuǎn)移病灶。

1.3.1 臨床癥狀緩解率測(cè)定：根據(jù)患者的胸部CT影像學(xué)資料，結(jié)合患者自身癥狀體征 （氣管受壓、聲音嘶啞、進(jìn)食困難） 描述，評(píng)估臨床癥狀緩解情況。采用視覺模擬評(píng)分法 （visualanaloguescale，VAS） 評(píng)估疼痛程度［7］。

1.3.2 細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo) （CD3、CD4、CD8、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3） 檢測(cè)：治療前與治療結(jié)束后抽取靜脈血5 mL，用淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心法分離出有核細(xì)胞，染色標(biāo)記有核細(xì)胞30 min，溶血10 min，3 000 r/min離心10 min后去除上清液，沖洗2次后，上流式細(xì)胞儀 （Cellquest軟件） 檢測(cè)。

1.3.3 體液免疫學(xué)指標(biāo) （IgG、IgM、IgA） 檢測(cè)：治療前與治療結(jié)束后抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，分離出的上清液置于-70 ℃保存待檢。采用免疫比濁試劑盒在1周內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.4 臨床療效評(píng)價(jià)［8］：（1） 近期臨床療效 （隨訪期為6個(gè)月） 按照實(shí)體腫瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，分為完全緩解 （complete remission，CR） ，部分緩解 （partial remission，PR，腫瘤最長(zhǎng)徑線縮短30%） ，病變穩(wěn)定 （stable disease，SD，介于CR與PR之間） ，病變進(jìn)展（progression disease，PD，腫瘤最長(zhǎng)徑線增加20%，甚至出現(xiàn)新的癌灶） 。CR+PR為客觀有效率 （objective response rate，ORR） ，CR+PR+SD為疾病控制率 （disease control rate，DCR） 。 （2） 遠(yuǎn)期臨床療效 （隨訪時(shí)間為5年） 根據(jù)隨訪期間所記錄的患者的生存期計(jì)算，評(píng)估1、3、5年的生存率。

1.3.5 不良反應(yīng)記錄：記錄主要不良反應(yīng)，包括放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制及消化道癥狀，由患者本人及家屬進(jìn)行記錄，并及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者完成臨床研究情況分析

對(duì)照組治療過程中有2例 （3.33%） 因個(gè)人原因 （治療費(fèi)用較高） 放棄治療，2例 （3.33%） 失訪，1例 （1.67%） 因依從性較差而退出臨床研究，最終有55例符合臨床分析要求；觀察組治療過程中5例（8.33%） 因個(gè)人原因 （治療費(fèi)用較高） 拒絕接受治療，2例 （3.33%） 失訪，3例 （5.00%） 因依從性較差而退出臨床研究，最終有50例符合臨床分析要求。

2.2 2組近期臨床療效及遠(yuǎn)期生存率比較

治療后觀察組近期臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P > 0.05） ，見表2。觀察組1年生存率 （86.00%） 高于對(duì)照組 （56.36%） ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=4.027，P = 0.045）；觀察組3年生存率 （32.00%） 高于對(duì)照組 （12.73%） ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=5.687，P = 0.017）；觀察組5年生存率（6.00%） 高于對(duì)照組 （1.81%） ，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.250，P = 0.264） 。

表2 2組患者近期臨床療效比較［n （%） ］Tab.2 Comparison of short term clinical efficacy in the two groups ［n （%） ］

2.3 2組不良反應(yīng)比較

治療過程中2組均未出現(xiàn)死亡病例，無任何嚴(yán)重不良反應(yīng)，2組輕度不良反應(yīng)（包括放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P > 0.05） 。治療后，觀察組患者出現(xiàn)皮疹6例 （12.00%） ，未行特殊治療后緩解，見表3。

2.4 臨床癥狀緩解率比較

2組的臨床癥狀 （食管受壓、聲音嘶啞、進(jìn)食困難、疼痛） 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P >0.05） ，觀察組臨床癥狀緩解率 （除疼痛） 均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P < 0.05） ，見表4。

2.5 治療前后細(xì)胞免疫及體液免疫指標(biāo)比較

表3 2組患者不良反應(yīng)比較 ［n （%） ］Tab.3 Comparison of adverse events incidence of control and observation groups ［n （%） ］

表4 2組患者臨床癥狀緩解率比較 ［n （%） ］Tab.4 Comparison of remission rate in control and obsercvation groups ［n （%） ］

治療后觀察組與對(duì)照組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA水平較治療前升高（P < 0.05） ，CD4/CD8、CD4較治療前降低 （P < 0.05） 。治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA高于對(duì)照組 （P < 0.05） ，CD4/CD8、CD4明顯低于對(duì)照組 （P < 0.05） ，見表5、6。

3 討論

食管癌是最常見的惡性腫瘤之一［9］，化療和手術(shù)仍是食管癌的一線治療手段。目前，一線化療藥物主要是紫杉醇與5-氟尿嘧啶等合鉑類藥物，能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，但其不良反應(yīng)較多，因此患者耐受力較差［10-12］。臨床上治療無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管鱗癌的有效手段是放療，可以避免手術(shù)創(chuàng)傷，但其5年生存率僅為10%～15%，大部分患者在放療后1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后治療較困難［13］。伽馬刀具有靶向性以及對(duì)腫瘤周圍組織損傷小的優(yōu)點(diǎn)，可明顯減少患者的痛苦。

表5 2組患者治療前后細(xì)胞免疫功能比較Tab.5 Comparison of cellular immunity before and after treatment in the two groups

表6 2組患者治療前后體液免疫功能比較 （mg/mL）Tab.6 Comparison of humoral immunity before and after treatment in the two groups （mg/mL）

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組近期臨床療效雖優(yōu)于對(duì)照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P > 0.05） ，而治療后遠(yuǎn)期臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P < 0.05） ，說明伽馬刀聯(lián)合化療遠(yuǎn)期效果較單純化療更好。近期臨床療效無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的原因可能與樣本量過少有關(guān)。在遠(yuǎn)期生存率方面，觀察組1年、3年生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=4.027，P = 0.045；χ2=5.687，P = 0.017）；觀察組5年生存率 （6.00%） 高于對(duì)照組 （1.81%） ，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=1.250，P = 0.264） 。提示伽馬刀聯(lián)合化療能提高無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管鱗癌患者的遠(yuǎn)期生存率。另外，2組在治療過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅出現(xiàn)放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)等輕度不良反應(yīng)。2組放射性肺炎、放射性食管炎、骨髓抑制、消化道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P > 0.05） 。治療后，觀察組6例（12.00%） 患者出現(xiàn)皮疹，未予特殊治療后緩解。提示伽馬刀聯(lián)合化療安全有效，結(jié)果與樂根明等［5］的研究結(jié)果一致。

機(jī)體免疫功能主要依靠體液免疫與細(xì)胞免疫實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞免疫為特異性免疫，主要由T細(xì)胞 （CD3、CD4、CD8等亞群） 介導(dǎo)，惡性腫瘤患者在經(jīng)過放化療及手術(shù)治療后免疫力受到抑制，其外周血中白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的絕對(duì)值明顯降低［14］。體液免疫為非特異免疫反應(yīng)，主要由B淋巴細(xì)胞 （分泌IgG、IgM、IgA） 介導(dǎo)［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組治療后外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA水平均較治療前升高 （P < 0.05） ，CD4/CD8、CD4則較治療前降低 （P < 0.05）；治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA水平高于對(duì)照組 （P < 0.05） ，CD4/CD8、CD4明顯低于對(duì)照組 （P <0.05） 。提示伽馬刀與化療聯(lián)合治療在抗腫瘤的同時(shí)還能改善機(jī)體的免疫功能，可能的原因在于該治療方法在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，還促進(jìn)了人體正常免疫功能的恢復(fù)。

總之，對(duì)于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的食管鱗癌患者，在伽馬刀治療的基礎(chǔ)上給予化療能夠有效地提高遠(yuǎn)期臨床療效，不良反應(yīng)少，還能改善免疫功能，是一種安全有效的治療方法。