丁原全

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)大連康復(fù)療養(yǎng)中心，遼寧省大連市 116017，電子郵箱：24842908@qq.com)

【提要】 近年來痛風(fēng)的患病率呈增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，已嚴(yán)重威脅到人們的生命健康。常規(guī)的藥物治療痛風(fēng)存在較多的不良反應(yīng)。中醫(yī)藥在治療痛風(fēng)方面具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，探索中醫(yī)藥治療，痛風(fēng)作用機(jī)制的研究也與日俱增。本文就近年來中醫(yī)藥治療痛風(fēng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究做一綜述。

伴隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，痛風(fēng)的患病率也隨之增高。痛風(fēng)的常規(guī)藥物治療具有一定的療效，但也存在較多的不良反應(yīng)，如肝腎損害、皮膚黏膜損傷、白細(xì)胞減少、停藥后復(fù)發(fā)等[1]。而中醫(yī)中藥治療痛風(fēng)具有療效持久、性價(jià)比高、毒副作用少等優(yōu)勢(shì)。近年來，相關(guān)學(xué)者針對(duì)中醫(yī)藥治療痛風(fēng)開展了大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，并取得一定成效。本文從痛風(fēng)動(dòng)物模型的建立、中藥提取物、單味藥、方劑治療痛風(fēng)等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 痛風(fēng)動(dòng)物模型的構(gòu)建方法

建立標(biāo)準(zhǔn)、科學(xué)的痛風(fēng)動(dòng)物模型，為痛風(fēng)的藥物治療提供了藥效學(xué)依據(jù)，目前痛風(fēng)動(dòng)物模型的種類較多且制作方法各異。有學(xué)者通過腹腔注射氧嗪酸鉀300 mg/kg建立小鼠高尿酸血癥模型[2]，或通過關(guān)節(jié)腔注射尿酸鹽結(jié)晶建立急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型[3]，或?qū)?.1 mL尿酸鈉溶液(50 mg/mL) 注入大鼠左側(cè)踝關(guān)節(jié)腔，建立急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型[4]。劉維超等[5]分別采用1%角叉菜膠0.1 mL和25%尿酸鈉溶液0.02 mL注入大鼠右后足跖皮下，結(jié)果顯示這兩種方法均可誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的形成。施琬等[6]采用皮下注射氧嗪酸鉀聯(lián)合乙胺丁醇與次黃嘌呤灌胃的方法，增加大鼠體內(nèi)尿酸的生成，抑制其尿酸的分解和排泄，使更多的尿酸蓄積于大鼠體內(nèi)，從而建立相對(duì)穩(wěn)定持續(xù)的高尿酸血癥大鼠模型。戴蕓等[7]采用含20%酵母浸粉飼料喂養(yǎng)昆明小鼠，建立血清尿酸水平升高的高尿酸血癥小鼠模型。上述痛風(fēng)動(dòng)物模型的構(gòu)建方法實(shí)用、簡(jiǎn)單，具有可操作性和有效性，常為研究痛風(fēng)提供可靠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/p>

2 中藥提取物治療痛風(fēng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究中，中藥提取物治療痛風(fēng)的作用機(jī)制取得了可喜的成績(jī)，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝臟的損害小，綜合藥理作用廣泛。

海風(fēng)藤具有通絡(luò)止痛等功效，其提取物具有抗炎鎮(zhèn)痛、降低血尿酸水平的藥理作用，其可能通過抑制黃嘌呤氧化酶等抗炎作用，抑制血尿酸合成來降低小鼠血尿酸的水平，減少尿酸鹽結(jié)晶堆積，從而減輕血管內(nèi)皮損害所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)腫脹[8]。李萍等[9]發(fā)現(xiàn)玉米須黃酮提取物可減輕改良痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠的關(guān)節(jié)腫脹程度，其高、中劑量組大鼠血清血尿酸、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1β水平均顯著低于模型組，說明玉米須黃酮提取物能夠通過抑制白細(xì)胞介素等炎性因子的表達(dá)，調(diào)控信號(hào)通路，減輕水腫及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥癥狀。虎杖具有化瘀止痛、清熱解毒之功效，研究顯示，虎杖醇提物可降低毛細(xì)血管的通透性，抑制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型IL-6的表達(dá)，降低炎性反應(yīng)，從而發(fā)揮防治痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用[10]。土三七提取物可改善尿酸鈉誘導(dǎo)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)腫脹程度，顯著降低IL-1β、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、IL-1α水平，說明土三七提取物對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠有積極的治療作用[11]。平臥菊三七味甘性平，含有生物堿和其他活性成分。許溪等[3]研究結(jié)果顯示，低劑量(4 000 mg生藥/kg)的平臥菊三七乙醇提物可以降低高尿酸血癥小鼠的血清尿酸水平并可減少小鼠的扭體次數(shù)，減輕其耳腫脹，提示平臥菊三七乙醇提物對(duì)于痛風(fēng)具有良好的抑制作用。水蛭具有活血化瘀消癥之功，具有較好的治療痛風(fēng)效果，水蛭素是水蛭的一種重要活性物質(zhì)。劉喜華等[12]觀察水蛭素對(duì)高尿酸血癥及急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)水蛭素可以降低血清尿酸及尿素氮水平，減輕足跖急性腫脹、腎臟病理學(xué)損傷，降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9的表達(dá)等，其機(jī)制可能為水蛭素通過調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9的表達(dá)、保護(hù)腎臟起到抗痛風(fēng)和抗高尿酸血癥的作用。研究發(fā)現(xiàn)，白芍的有效成分白芍總苷，可以降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平，緩解關(guān)節(jié)腫脹度，其作用機(jī)制可能是通過抑制TNF-α等引起的自身炎癥免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗痛風(fēng)作用[13]。戴蕓等[7]觀察白芍總苷對(duì)高尿酸小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)白芍總苷能明顯降低尿酸水平，并且對(duì)高尿酸小鼠肝組織中腺苷脫氨酶和黃嘌呤氧化酶的活性有顯著抑制作用。萆薢的有效成分萆薢總皂苷可能是通過抑制IL-1β等炎性細(xì)胞因子的表達(dá)、抑制嗜中性白細(xì)胞堿性磷酸酶炎性體的形成，來防治痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作[14]。李利生等[15]研究淫羊藿主要活性物質(zhì)之一淫羊藿苷的抗痛風(fēng)作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能減少急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠前列腺素E2、TNF-α等炎癥介質(zhì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，減輕組織的破壞和細(xì)胞損傷；還可抑制炎性介質(zhì)的合成及環(huán)氧化酶2蛋白表達(dá)，改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型大鼠步態(tài)評(píng)分和關(guān)節(jié)腫脹。這提示淫羊藿苷通過抑制由尿酸鹽結(jié)晶引起的炎癥反應(yīng)來改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的癥狀，達(dá)到緩解痛風(fēng)作用。

3 方劑治療痛風(fēng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

多種中藥?kù)`活組合治療痛風(fēng)，可以發(fā)揮中藥方劑整體、綜合的效果。平凡等[2]研究發(fā)現(xiàn)，萆薢除痹湯能降低高尿酸血癥小鼠血清尿酸和黃嘌呤氧化酶水平、減少小鼠扭體次數(shù)、縮短初次扭體時(shí)間及降低IL-β1、TNF-α的表達(dá)，明顯減輕小鼠耳腫脹及踝關(guān)節(jié)腫脹程度，認(rèn)為萆薢除痹湯降低尿酸水平可能是通過抑制黃嘌呤氧化酶的水平來實(shí)現(xiàn)的，同時(shí)通過降低IL-β1、TNF-α的表達(dá)起到抗炎鎮(zhèn)痛的作用。溫惠紅等[4]的研究表明，加味桂枝茯苓丸可降低雄性痛風(fēng)大鼠的關(guān)節(jié)腔腫脹程度及血清尿酸水平，加味桂枝茯苓丸可通過抑制大鼠關(guān)節(jié)滑膜組織IL-1β和髓樣分化因子的表達(dá)，來緩解痛風(fēng)的炎癥發(fā)展。劉歡等[16]觀察由“薏苡仁湯”加減而成的自擬痛風(fēng)方(由澤瀉、附子、車前子、玉米須、蒼術(shù)、桂枝、山茱萸、黃柏、芡實(shí)、澤蘭、丹皮、益母草、黃芪、半邊蓮、貓須草、當(dāng)歸、三棱、莪術(shù)、大腹皮、甘草等組成)，對(duì)尿酸鈉關(guān)節(jié)炎的影響，結(jié)果顯示該方劑可以抑制急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎反應(yīng)，其機(jī)制可能是其可降低血清中IL-6、IL-12、TNF-α、核因子κB受體活化因子配體含量，并上調(diào)血清中骨保護(hù)素的分泌及其與核因子κB受體活化因子配體比值，降低滑膜組織中核因子-κB p65蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮解毒消腫、清熱止痛等功效。加味活絡(luò)效靈丹(源于《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》)防治痛風(fēng)的機(jī)制可能是通過降低關(guān)節(jié)組織中IL-1β的表達(dá)而改善痛風(fēng)大鼠的活動(dòng)情況和整體狀態(tài)，緩解大鼠關(guān)節(jié)的腫脹[17]。加味四妙散可能通過降低關(guān)節(jié)液中IL-1β、IL-6、TNF-α等趨化因子及炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制炎癥細(xì)胞的聚集，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的急性炎癥反應(yīng)[18]。李鼎鵬等[19]研究了忍冬藤顆粒(忍冬藤30 g、川芎15 g、黃柏15 g、木瓜15 g、僵蠶15 g、牛蒡子15 g、蒲公英15 g、澤蘭15 g、地龍15 g)對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的抗炎作用及其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)忍冬藤顆粒能降低大鼠IL-1β、TNF-α含量和血尿酸值，促進(jìn)熱休克蛋白70(heat shock protein 70，HSP 70)及其mRNA的表達(dá)，同時(shí)減輕并抑制炎癥反應(yīng)，認(rèn)為忍冬藤顆粒是通過增強(qiáng)HSP 70的表達(dá)發(fā)揮自我保護(hù)作用，來降低炎癥因子的水平，從而達(dá)到降尿酸的作用。張劍勇等[20]研究發(fā)現(xiàn)，中藥痛風(fēng)泰顆粒(土茯苓45 g，山茱萸6 g、秦艽15 g，赤芍、山慈菇、川牛膝各10 g，川萆薢30 g)可明顯地降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠IL-1、IL-6、TNF-α水平，改善大鼠關(guān)節(jié)狀態(tài)，說明痛風(fēng)泰顆?？雇达L(fēng)的作用機(jī)制可能與抑制炎性因子的表達(dá)有關(guān)。

4 中藥外治法治療痛風(fēng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

瘀毒阻滯發(fā)熱是急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制之一。中醫(yī)刺血外治療法可使局部壓力改善，促進(jìn)尿酸鹽等炎性物質(zhì)排出，起到活血化瘀止痛作用。呂凱露等[21]觀察刺血療法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的療效及作用機(jī)制，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組大鼠IL-1β mRNA的相對(duì)表達(dá)水平、IL-10平均甲基化率、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)均明顯降低，認(rèn)為刺血療法可能是通過調(diào)控IL-10和IL-1的表達(dá)來發(fā)揮抗炎效應(yīng)，而其抑炎效應(yīng)則由其調(diào)控IL-10基因啟動(dòng)子區(qū)5′CpG島甲基化的程度決定。劉維超等[5]研究了痛風(fēng)氣霧劑(由草烏、黃柏、川烏、大黃、黃柏等組成)對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠的抗炎鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果表明，該藥可透過皮膚吸收，發(fā)揮消炎止痛的作用從而緩解關(guān)節(jié)腫脹，因此認(rèn)為該藥是治療痛風(fēng)的有效外用藥物之一。

5 展 望

隨著現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)的高速發(fā)展，從分子生物學(xué)、基因?qū)W水平研究痛風(fēng)的機(jī)制已成為一種趨勢(shì)。中醫(yī)藥治療痛風(fēng)歷史悠久，且療效肯定，但其作用機(jī)理尚有待進(jìn)一步闡釋。應(yīng)盡可能地將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究成果轉(zhuǎn)化為臨床研究，開發(fā)出高效又安全的抗痛風(fēng)中草藥，以便更有針對(duì)性地防治痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展，造福于人類。