陶舒敏 張龍江 吳獻(xiàn)華*

歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)對(duì)比劑安全委員會(huì)（The Contrast Media Safety Committee，CMSC）于2011年制定了對(duì)比劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）指南，并于 2002年和 2014年發(fā)表了關(guān)于透析病人使用對(duì)比劑和使用二甲雙胍的糖尿病病人使用對(duì)比劑的指南。2018年CMSC更新了2011年指南中的對(duì)比劑使用后急性腎損傷（post-contrast acute kidney injury，PC-AKI）的部分內(nèi)容，主要在PC-AKI的定義、危險(xiǎn)因素、二甲雙胍在使用對(duì)比劑病人中的應(yīng)用等方面進(jìn)行修正。本文對(duì)其核心內(nèi)容進(jìn)行解讀，以供讀者參考。

1 術(shù)語(yǔ)的定義

1.1 PC-AKI 在新版指南中CMSC明確指出采用術(shù)語(yǔ)PC-AKI取代CIN[1]。CMSC的第一份指南將CIN定義為“在沒(méi)有替代病因的情況下，血管內(nèi)使用對(duì)比劑后3 d內(nèi)發(fā)生腎功能受損，血清肌酐（serum creatinine,sCr）增加超過(guò) 25%或 0.5 mg/dL（44 μmol/L）”。然而這個(gè)前提條件通常難以界定，因此新版指南提出PC-AKI這一通用術(shù)語(yǔ)，即如果在血管內(nèi)給予碘對(duì)比劑的48 h內(nèi)腎功能突然惡化，則可使用該術(shù)語(yǔ)，作為相關(guān)診斷；同時(shí)建議保留對(duì)比劑引起的急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI）這一術(shù)語(yǔ)，用以進(jìn)一步描述那些對(duì)比劑和腎功能惡化之間存在確定因果關(guān)系的病例。但在臨床實(shí)踐中，常難以將CI-AKI與PC-AKI區(qū)分開(kāi)，也很少有研究使用設(shè)立對(duì)照組的方法區(qū)別這兩種情況。

與CIN的定義類似，PC-AKI通常使用sCr絕對(duì)或相對(duì)變化來(lái)定義。目前CMSC建議PC-AKI（或CI-AKI）使用改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Dis ease:Improving Global Outcome，KDIGO）AKI分類第一階段的定義：對(duì)比劑使用后48～72 h，sCr增加＞ 0.3 mg/dL（＞26.5 μmol/L）或達(dá)到基線水平的 1.5 倍以上[1]（證據(jù)水平C，即按照牛津循證醫(yī)學(xué)中心將證據(jù)水平進(jìn)行評(píng)估分級(jí)。A級(jí)，已定的科學(xué)證據(jù);B級(jí)，科學(xué)推論;C級(jí)，證據(jù)水平低；D級(jí)，沒(méi)有科學(xué)證據(jù)，基于編寫組的共識(shí)評(píng)級(jí)為專家意見(jiàn)建議）。

1.2 靜脈內(nèi)、首次及二次動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)比劑術(shù)語(yǔ)的定義 靜脈內(nèi)注射對(duì)比劑是指對(duì)比劑通過(guò)右心和肺循環(huán)或全身毛細(xì)血管床循環(huán)稀釋后到達(dá)腎動(dòng)脈的一類給藥方式[1]。指南首次將動(dòng)脈內(nèi)對(duì)比劑使用方式分為2種類型，即首次腎臟暴露和二次腎臟暴露。首次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑是指對(duì)比劑首過(guò)期間以相對(duì)未稀釋的形式到達(dá)腎動(dòng)脈的一種給藥方式[2]，這取決于注射部位距腎動(dòng)脈的距離。最常見(jiàn)的是冠狀動(dòng)脈造影和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療。二次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑是指對(duì)比劑經(jīng)過(guò)肺循環(huán)或全身毛細(xì)血管床循環(huán)稀釋后到達(dá)腎動(dòng)脈的一種給藥方式[2]，包括下肢血管造影，腦血管造影等。由于動(dòng)脈注射過(guò)程中對(duì)比劑回流，小劑量對(duì)比劑可以以相對(duì)未稀釋的形式到達(dá)腎臟。

兩者在后文的危險(xiǎn)因素分級(jí)、預(yù)防方案、二甲雙胍使用等方面均有所不同?？傮w來(lái)說(shuō)，二次腎臟暴露的動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)比劑到達(dá)腎臟的對(duì)比劑濃度及劑量較低，與靜脈內(nèi)注射對(duì)比劑情況類似。

2 GFR的估算方程及測(cè)定時(shí)間

腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate,GFR）是腎功能的最佳總體指標(biāo)，但在臨床實(shí)踐中不易測(cè)量，因此通常使用sCr作為內(nèi)源性過(guò)濾標(biāo)記物獲得估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）。CMSC推薦在成人中常規(guī)使用CKDEPI方程如下：

eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=

女性 sCr≤62 μmol/L：144×（sCr/62）-0.329×0.993年齡

女性 sCr＞62 μmol/L：144×（sCr/62）-1.209×0.993年齡

男性 sCr≤80 μmol/L：141×（sCr/80）-0.411×0.993年齡

男性 sCr＞80μmol/L：141×（sCr/80）-1.209×0.993年齡

如果是非洲裔美國(guó)人種族，以上所有方程式×1.159。

指南強(qiáng)調(diào)，對(duì)于肌肉質(zhì)量異常高或低的人，應(yīng)謹(jǐn)慎使用基于sCr的方程。也應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待AKI病人，因?yàn)椴∪诵枰舾商旆€(wěn)定sCr水平，并且可能無(wú)法反映當(dāng)前的GFR水平。估算兒童的GFR時(shí)，因?yàn)閮和难鍧舛鹊陀诔扇?，需要通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化參考方法測(cè)量sCr水平。CMSC推薦兒童常規(guī)應(yīng)用修訂的Schwartz方程：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=36.5×身高（cm）/sCr（μmol/L）。

CMSC認(rèn)為eGFR的計(jì)算需選擇對(duì)比劑暴露前一定時(shí)間的最大值。對(duì)有急性疾病、已知慢性疾病急性惡化、可能對(duì)腎功能有負(fù)面影響的任何其他不良事件者或是住院病人，應(yīng)選擇檢查前7 d內(nèi)sCr最大值。如果病人患有腎功能穩(wěn)定的慢性疾病或有其他疾病，應(yīng)選擇檢查前3個(gè)月內(nèi)sCr最大值[1]（證據(jù)水平D）。

3PC-AKI的危險(xiǎn)因素

3.1 動(dòng)脈與靜脈給藥 新版指南中eGFR閾值較之前9.0版本放寬，首次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑病人PC-AKI高風(fēng)險(xiǎn)的eGFR范圍從＜45 mL/（min·1.73 m2）更改為＜30 mL/（min·1.73 m2），靜脈及二次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑病人PC-AKI風(fēng)險(xiǎn)的eGFR范圍從＜60 mL/（min·1.73 m2）更改為＜45 mL/（min·1.73 m2）[1]（證據(jù)水平C）。

靜脈注射對(duì)比劑與PC-AKI間的因果關(guān)系存在爭(zhēng)議，因?yàn)闆](méi)有前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證實(shí)這種關(guān)聯(lián)。如果沒(méi)有對(duì)照研究，許多因素（如飲食、水化、sCr隨時(shí)間的生理變異、各種腎毒性風(fēng)險(xiǎn)因素、可能影響腎功能的藥物）都無(wú)法與對(duì)比劑的影響區(qū)別開(kāi)來(lái)。有Meta分析[3]納入13項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究，未發(fā)現(xiàn)接受靜脈注射對(duì)比劑的病人AKI發(fā)生率增加。最近，一些大規(guī)模研究使用傾向評(píng)分（propensity score，PS）來(lái)評(píng)估接受對(duì)比增強(qiáng)CT的病人的PC-AKI，其根據(jù)受試者基線sCr或eGFR對(duì)受試者進(jìn)行分層[4-5]。這些研究發(fā)現(xiàn)無(wú)法確定eGFR≥30 mL/（min·1.73 m2）病人是否存在PC-AKI的風(fēng)險(xiǎn)。一些研究[4-5]發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎功能不全[eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）]的病人PC-AKI風(fēng)險(xiǎn)增加，但仍有爭(zhēng)議。

首次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑后PC-AKI的發(fā)病率經(jīng)常高于靜脈給藥者，但這仍然存在爭(zhēng)議[6-7]。在對(duì)冠狀動(dòng)脈造影和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療病人的研究中，將對(duì)比劑的影響與合并癥、導(dǎo)管操作及其他變量的影響完全分開(kāi)是不可能的，這些混雜因素嚴(yán)重影響了結(jié)果的真實(shí)性。二次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑并沒(méi)有比靜脈注射對(duì)比劑使用有更高的風(fēng)險(xiǎn)。在重癥監(jiān)護(hù)病房或者首次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)比劑的病人中，如果eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2），建議采取預(yù)防措施。

3.2 與其他疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素 腎功能受損是PC-AKI最重要的相關(guān)危險(xiǎn)因素。許多未設(shè)置對(duì)照組的Meta分析和系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)了一些其他可能的臨床危險(xiǎn)因素，如老年、女性、低體質(zhì)量指數(shù)、心血管疾病及代謝方面危險(xiǎn)因素，包括惡性腫瘤、炎癥、出血、貧血和高尿酸血癥。但在設(shè)置對(duì)照研究的Meta分析中未證實(shí)這些可能的危險(xiǎn)因素與PC-AKI的發(fā)生有關(guān)[3]。由于證據(jù)不足，新版指南中未將這些臨床危險(xiǎn)因素列為危險(xiǎn)因素，僅將已知或懷疑為急性腎功能衰竭被確定為危險(xiǎn)因素。

3.3 操作相關(guān)危險(xiǎn)因素 離子型高滲透對(duì)比劑的PC-AKI風(fēng)險(xiǎn)增加（證據(jù)水平C）。在短時(shí)間內(nèi)（48～72 h）重復(fù)注射對(duì)比劑會(huì)增加PC-AKI的風(fēng)險(xiǎn)（證據(jù)水平C）。證據(jù)表明對(duì)比劑的劑量對(duì)PC-AKI影響和給藥途徑有關(guān)。在靜脈注射對(duì)比劑的病人中，沒(méi)有足夠的證據(jù)證明劑量對(duì)PC-AKI的發(fā)生會(huì)產(chǎn)生影響（證據(jù)水平C）。但首過(guò)腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑會(huì)增加PC-AKI風(fēng)險(xiǎn)，尤其當(dāng)使用大劑量對(duì)比劑時(shí)。對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影，當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)注射對(duì)比劑時(shí)，對(duì)比劑含碘為350 mg/mL時(shí)，對(duì)比劑碘（g）/絕對(duì)eGFR（mL/min）的比值應(yīng)保持在1.1以下，或?qū)Ρ葎w積（mL）/eGFR[mL/（min·1.73 m2）]在3.0以下[8-9]（證據(jù)水平C）。

3.4 腎毒性藥物的使用 過(guò)去認(rèn)為腎毒性藥物的使用是PC-AKI的危險(xiǎn)因素，而新指南并未將其明確列出。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[10]顯示，同時(shí)使用4種或更多種腎毒性藥物可預(yù)測(cè)經(jīng)靜脈注射對(duì)比劑病人的PC-AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但多項(xiàng)RCT和觀察性研究的結(jié)果相互矛盾，研究均受到了小樣本量和異質(zhì)性的限制。鑒于目前證據(jù)不足，新版指南未將其列為危險(xiǎn)因素。

4 2型糖尿病病人中二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)

新指南對(duì)二甲雙胍在進(jìn)行對(duì)比劑注射病人中的使用條件進(jìn)行放寬。二甲雙胍是2型糖尿病單藥治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。對(duì)比劑對(duì)二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)的影響是間接的，因?yàn)檠軆?nèi)對(duì)比劑給藥后AKI發(fā)作可能導(dǎo)致二甲雙胍積聚。舊指南對(duì)二甲雙胍的使用較為嚴(yán)格，即對(duì)eGFR范圍在30～59 mL/（min·1.73 m2）的病人限制使用；對(duì)于 eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的病人不建議使用。對(duì)于停用二甲雙胍的病人，在48 h內(nèi)測(cè)量eGFR，如果腎功能未發(fā)生顯著變化則重新開(kāi)始使用二甲雙胍。然而最近多項(xiàng)研究和Meta分析[11-13]表明，二甲雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)非常低，可能更多地與基礎(chǔ)疾病或合并癥相關(guān)而不是二甲雙胍的使用相關(guān)。因此，最新的指南對(duì)二甲雙胍的使用作出調(diào)整，即對(duì)于eGFR＞30 mL（min·1.73 m2）且沒(méi)有 AKI的病人，當(dāng)接受靜脈內(nèi)或二次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑時(shí)，繼續(xù)正常使用二甲雙胍；病人滿足以下3個(gè)條件之一時(shí)，即（a）eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）且接受靜脈或二次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑，（b）接受首次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑，（c）患有AKI，病人從對(duì)比劑注射前停止使用二甲雙胍，在48 h內(nèi)測(cè)量eGFR，如果腎功能未發(fā)生顯著變化則重新開(kāi)始使用二甲雙胍[1]（證據(jù)水平D）。

5 預(yù)防方案

新版指南更新了此部分內(nèi)容，對(duì)有PC-AKI風(fēng)險(xiǎn)的病人，推薦使用擴(kuò)容方案。

5.1 使用鹽水與碳酸氫鹽的靜脈水化 生理鹽水（NaCl 0.9%）和碳酸氫鈉溶液（5%葡萄糖水溶液中1.4%或154 mmol NaHCO3）是最常用的2種水化溶液。研究表明生理鹽水的預(yù)防效果與碳酸氫鹽靜脈注射液的預(yù)防效果相當(dāng)。目前關(guān)于最佳水化方案尚未達(dá)成共識(shí)[14]。大多數(shù)研究比較了對(duì)比劑使用檢查前后不到6 h的碳酸氫鹽水化方案與對(duì)比劑使用檢查前后更長(zhǎng)時(shí)間（12～24 h）的生理鹽水水化方案[15-16]。在所有研究中僅納入少量的eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）病人，因此研究結(jié)果缺乏一定適用性。該指南進(jìn)一步更新了推薦預(yù)防方案，具體如下。

對(duì)于靜脈或二次腎臟暴露的動(dòng)脈內(nèi)對(duì)比劑使用的病人：（a）在對(duì)比劑使用之前1 h進(jìn)行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氫鹽3 mL/（kg·h）輸液；或(b)在對(duì)比劑使用之前3～4 h及使用后4～6 h進(jìn)行0.9%鹽水1 mL/（kg·h）輸液。對(duì)于首次通過(guò)腎臟經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑的病人：（a）在對(duì)比劑使用之前1 h進(jìn)行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氫鹽3 mL/（kg·h）輸液，及在對(duì)比劑使用之后3～4 h進(jìn)行1.4%（或154 mmol/L溶液）碳酸氫鹽1 mL/（kg·h）輸液；或（b）在對(duì)比劑使用前3～4 h及使用后4～6 h進(jìn)行0.9%鹽水1 mL/（kg·h）輸液[1]（證據(jù)水平D）。

5.2 口服補(bǔ)液 口服補(bǔ)液作為靜脈注射生理鹽水的替代法以預(yù)防PC-AKI是難以監(jiān)測(cè)或控制的。一些Meta分析[17-18]發(fā)現(xiàn)，與靜脈水化相比，口服水化并未引起更高的PC-AKI風(fēng)險(xiǎn)，但研究受到異質(zhì)性和缺乏嚴(yán)重臨床結(jié)果的限制。因此不建議將口服補(bǔ)液作為PC-AKI的唯一預(yù)防策略[1]（證據(jù)水平D）。

5.3 個(gè)性化水化方案使用人群 患有嚴(yán)重腎功能不全（CKD V級(jí)）或嚴(yán)重心力衰竭（NYHA 3-4級(jí)）的病人大量靜脈補(bǔ)水可能加劇急性心力衰竭并誘發(fā)肺水腫，因此這些病人的水化方案應(yīng)根據(jù)個(gè)體化調(diào)整水化方案、容量和持續(xù)時(shí)間（證據(jù)水平D）。

5.4 強(qiáng)制利尿在傳統(tǒng)水化中的應(yīng)用 在左心室功能受損病人中，推薦采用控制性鹽水水化與強(qiáng)制性高尿流率相結(jié)合的方法以維持血容量并避免過(guò)度水化，在幾項(xiàng)RCT中顯示出比傳統(tǒng)水化方案更好的預(yù)防結(jié)果[19-20]。由于強(qiáng)制利尿研究具有不同的群體、干預(yù)措施和對(duì)照水化方案，無(wú)法進(jìn)行匯總分析，目前沒(méi)有足夠的證據(jù)建議使用強(qiáng)制利尿方案。

5.5 預(yù)防性藥物的使用 很多RCT實(shí)驗(yàn)及Meta分析對(duì)N-乙酰半胱氨酸（證據(jù)水平A）、他汀類藥物（證據(jù)水平B）、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑（證據(jù)水平B）、維生素C（證據(jù)水平B）等多種藥物進(jìn)行分析，但均無(wú)明確證據(jù)顯示能夠降低PCAKI的風(fēng)險(xiǎn)，指南均不建議使用。

5.6 腎臟替代療法 血液透析或血液濾過(guò)可安全地去除碘對(duì)比劑。血液濾過(guò)已被證明是可行的且耐受良好，但每次只能除去適量對(duì)比劑，且需要幾次透析或?yàn)V過(guò)才能去除95%的對(duì)比劑。此外，沒(méi)有證據(jù)表明在慢性血液透析病人中進(jìn)行碘對(duì)比劑檢查后進(jìn)行急診血液透析可以避免PC-AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]（證據(jù)水平B）。為了避免對(duì)比劑使用過(guò)量，在使用時(shí)可以與預(yù)定的血液透析或血液濾過(guò)同步。

6 小結(jié)

新版指南更新了一些內(nèi)容，主要包括以下幾個(gè)方面。第一，PC-AKI已被用作血管內(nèi)注射對(duì)比劑后應(yīng)用于腎功能惡化的最佳術(shù)語(yǔ)。推薦使用KDIGO AKI分類的第一階段作為用于診斷PC-AKI的標(biāo)準(zhǔn)。第二，近年來(lái)大量證據(jù)表明真正的CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)在過(guò)去被夸大了，新版指南對(duì)其危險(xiǎn)因素適當(dāng)縮減，包括首次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑的病人危險(xiǎn)因素為eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2），靜脈及二次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑的病人eGFR＜45 mL/（min·1.73 m2）。CMSC仍然認(rèn)為首次腎臟暴露的經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑預(yù)防eGFR的臨界水平需更加嚴(yán)格，并且在任何檢查或手術(shù)過(guò)程中，需要設(shè)定動(dòng)脈內(nèi)給予對(duì)比劑的最大劑量。第三，在進(jìn)行對(duì)比劑注射病人中對(duì)二甲雙胍的使用條件放寬，現(xiàn)在僅用于eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）接受靜脈注射對(duì)比劑或二次腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑的病人，以及所有接受首過(guò)腎臟暴露經(jīng)動(dòng)脈注射對(duì)比劑的病人。第四，停止腎毒性藥物的使用對(duì)于預(yù)防PC-AKI，其價(jià)值有限。

總之，新版指南的這些更新對(duì)于對(duì)比劑使用后急性腎損傷的診療有重要意義，值得在醫(yī)療實(shí)踐中遵循、探索和進(jìn)一步研究。