楊 成 任星峰 肖瑞峰

尿毒癥維持性血液透析(MHD)患者普遍存在的微炎癥狀態(tài)以及高磷血癥、鈣磷代謝紊亂，會(huì)導(dǎo)致其發(fā)生各種嚴(yán)重并發(fā)癥。微炎癥狀態(tài)可能導(dǎo)致心血管事件、重癥肺炎、營(yíng)養(yǎng)不良、促紅素抵抗、腫瘤等。高磷血癥可能導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂,引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)，出現(xiàn)礦物質(zhì)和骨異常(MBD)；高磷血癥與終末期腎臟病(ESRD)患者冠狀動(dòng)脈鈣化密切相關(guān)，是慢性腎功能不全患者心血管事件和死亡的重要危險(xiǎn)因素之一[1，2]。司維拉姆是一種問(wèn)世不久的新型磷結(jié)合劑，能有效降低血磷，并且有研究顯示，該藥物還有減輕尿毒癥患者微炎癥狀態(tài)的作用。本文觀察明確司維拉姆改善MHD患者微炎癥狀態(tài)和高磷血癥的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 病例和分組

選取2017-07—2018-07在本院行MHD治療患者60例，經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者也簽署了知情同意書(shū)。MHD患者納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴維持性血液透析治療6個(gè)月以上；⑵血清鈣水平在2.5mmol/L以下(血清鈣>2.5mmol/L時(shí)使用非含鈣磷結(jié)合劑)，血清磷水平均在1.7mmol/L以上；⑶無(wú)精神疾病；⑷一般營(yíng)養(yǎng)狀況良好。排除：⑴急慢性感染、慢性炎癥性疾病(如結(jié)締組織病，潰瘍性結(jié)腸炎等)、大出血、嚴(yán)重心腦血管疾病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者；⑵對(duì)碳酸司維拉姆過(guò)敏者；⑶惡性腫瘤；⑷中途不配合者；⑸肝功能異常者；⑹使用鐵劑者。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各30例，實(shí)驗(yàn)組患者中慢性腎小球腎炎7例，糖尿病腎病10例，高血壓腎病9例，慢性腎小管間質(zhì)病變3例，不明病因1例。對(duì)照組患者中慢性腎小球腎炎10例，糖尿病腎病8例，高血壓腎病10例，慢性腎小管間質(zhì)病變2例。兩組性別、年齡、血壓、腎功能、血鈣磷水平、血炎癥指標(biāo)水平等分布差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組各30例患者治療前各臨床資料比較

1.2 治療方法

所有患者均由護(hù)士行健康教育，控制高磷食物的攝入，低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。全部病例采用碳酸氫鹽常規(guī)血液透析，4h /次，3次/周。透析液鈣濃度為1.5mmol/L，使用聚醚砜膜透析器(日本尼普洛公司，型號(hào)ELISIO-170H)，均不復(fù)用。透析期間常規(guī)使用低分子肝素抗凝。在此基礎(chǔ)上實(shí)驗(yàn)組給予碳酸司維拉姆片(諾維樂(lè)，規(guī)格：800mg，賽諾菲制藥公司，批號(hào)8W1291)，800mg 隨餐口服，3次/日。對(duì)照組給予醋酸鈣片(規(guī)格：0.667g，昆明邦宇制藥公司，批號(hào)181201)，2.001g 口服，3次/日。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前及治療12周后，抽取患者靜脈血4ml，置入無(wú)抗凝劑試管中，離心取血清。采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定TNF-α和IL-6 (試劑盒由深圳達(dá)科為公司提供，操作步驟按照說(shuō)明書(shū))。使用美國(guó)羅氏公司全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑，測(cè)定hs-CRP、血清鈣、血清磷、鈣磷乘積、iPTH、BUN、Scr、血清白蛋白、血清鐵蛋白、血清堿性磷酸酶。余1ml置入EDTAK2抗凝管中混勻，應(yīng)用日本希森美康公司血球分析儀(SE-2100型)及配套試劑測(cè)定血紅蛋白。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)比較

實(shí)驗(yàn)組患者治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6血清水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，對(duì)照組治療后上述指標(biāo)與治療前無(wú)明顯差異(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)較對(duì)照組治療后明顯下降(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后血清鈣/磷水平、鈣磷乘積和iPTH比較

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者治療后血清磷、鈣磷乘積、iPTH均較治療前明顯下降(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療后血清磷、鈣磷乘積、iPTH均低于治療后對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后各項(xiàng)炎癥指標(biāo)比較均=30)

表3 兩組患者治療前后血鈣/血磷、鈣磷乘積、iPTH比較均=30)

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

實(shí)驗(yàn)組患者治療后BUN、Scr水平較治療前明顯降低(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療后BUN、Scr水平低于治療后對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組腎功能治療前后無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較均=30)

3 討 論

中國(guó)隨著老齡化進(jìn)程的加速，慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率也逐年上升。截止2016年，在我國(guó)一億多CKD病人中，MHD患者約45.4萬(wàn)。如何改善血透患者微炎癥狀態(tài)和高磷血癥這兩個(gè)血透常見(jiàn)并發(fā)癥(也是血透患者死亡的重要危險(xiǎn)因素)。提高生存質(zhì)量和長(zhǎng)期生存率成為臨床醫(yī)務(wù)工作者面臨的重大課題。

研究顯示，約有35%—65%的MHD患者存在微炎癥狀態(tài)[3，4]。微炎癥狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的快速發(fā)展，使心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高；微炎癥狀態(tài)會(huì)損傷胃腸道粘膜，導(dǎo)致貧血、低蛋白血癥等；微炎癥狀態(tài)還會(huì)導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素抵抗、淀粉樣病變等。改善微炎癥狀態(tài)對(duì)改善MHD患者預(yù)后意義重大。目前臨床上針對(duì)血透患者微炎癥狀態(tài)的治療藥物并不多，Matsushita等[5]報(bào)道司維拉姆可以明顯減輕CKD患者的炎癥反應(yīng)，其機(jī)制可能是通過(guò)增加胎球蛋白A水平，從而減少內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)終末化糖基產(chǎn)物、血清內(nèi)毒素的吸收。司維拉姆還可減少體內(nèi)氧自由基的生成， 減輕氧化應(yīng)激損傷， 減輕內(nèi)皮功能紊亂。另外，司維拉姆在腸道內(nèi)以多聚體的形式存在，可以吸收腸道內(nèi)的部分代謝廢物如Scr、BUN等，減少腸道內(nèi)炎癥因子的吸收。本文選取的炎癥指標(biāo)中，hs-CRP主要由肝臟合成分泌，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有直接促炎作用，能誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生；檢測(cè)hs-CRP水平能很好地反映MHD患者因高磷血癥出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，是微炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物[6-8]。TNF-α是常見(jiàn)的促炎細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)白細(xì)胞在炎癥局部聚集，并刺激單核-巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生細(xì)胞因子，并具有刺激IL-1表達(dá)的作用[9]。IL-6參與多種細(xì)胞功能調(diào)節(jié)，能促進(jìn)T、B淋巴細(xì)胞增殖分化，參與免疫調(diào)節(jié)，被公認(rèn)為重要炎癥相關(guān)細(xì)胞因子。本研究給予MHD患者口服司維拉姆12周后，上述三種炎癥指標(biāo)均較治療前明顯下降，且其下降程度較使用醋酸鈣片對(duì)照組更明顯(P<0.05)。證實(shí)司維拉姆可以明顯改善MHD患者的微炎癥狀態(tài)。

高磷血癥是MHD患者另一個(gè)常見(jiàn)并發(fā)癥，長(zhǎng)期高磷血癥會(huì)刺激機(jī)體甲狀旁腺分泌大量甲狀旁腺激素(PTH)，進(jìn)而引起SHPT，導(dǎo)致鈣磷代謝紊亂及轉(zhuǎn)移性鈣化。鈣磷可沉積在心血管、腎臟等軟組織，誘發(fā)冠狀動(dòng)脈、頸動(dòng)脈以及心臟瓣膜等組織鈣化[10]，大大增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。高磷血癥是MHD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]，血磷每上升1mg/dl，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升26%[12]。司維拉姆不含鈣/金屬，不會(huì)被人體吸收，完全從糞便排泄[13]；能有效降低血磷，改善酸堿平衡。國(guó)外學(xué)者報(bào)道，CKD 3-5期患者與含鈣的磷結(jié)合劑相比，司維拉姆能很好地降低全因病死風(fēng)險(xiǎn)[12]，這可能與其降低血磷水平有關(guān)，而與鈣負(fù)荷無(wú)明顯相關(guān)性。本研究中，口服司維拉姆12周的實(shí)驗(yàn)組患者血清鈣、磷、鈣磷乘積、iPTH以及腎功能等指標(biāo)均較治療前明顯下降，并且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；表明司維拉姆可以明顯降低高磷血癥，改善鈣磷代謝紊亂，改善腎功能。這也與國(guó)內(nèi)學(xué)者的報(bào)道結(jié)果[2]相一致。

綜上所述，對(duì)MHD患者采用司維拉姆治療，能夠顯著改善患者的微炎癥狀態(tài)，降低高磷血癥，改善鈣磷代謝紊亂，改善腎功能。但本研究納入病例數(shù)較少，觀察時(shí)間較短。其長(zhǎng)期療效以及是否存在不良反應(yīng)，均有待于進(jìn)一步觀察。