章燁雯 臧青民 盧成淑 韋敏 蔣桂香 盧海嘯

摘要：目的 ?采用D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計優(yōu)化金黃納米凝膠貼膏的基質(zhì)配方。方法 ?通過探子初黏力試驗、膠強度試驗和180°剝離強度試驗測定凝膠貼膏的初黏力、內(nèi)聚力和黏接力，以聚丙烯酸鈉（NP700）、甘羥鋁、酒石酸、甘油、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K90的用量為考察因素，采用D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計確定凝膠貼膏的基質(zhì)處方。結(jié)果 ?金黃納米凝膠貼膏的最優(yōu)基質(zhì)處方為：NP700∶甘羥鋁∶酒石酸∶甘油∶PVP K90∶蒸餾水=6∶0.4∶0.4∶30∶3∶60.2。結(jié)論 ?最優(yōu)基質(zhì)處方下制備的金黃納米凝膠貼膏具有良好的黏性和成型性，D-最優(yōu)混料設(shè)計用于凝膠貼膏處方優(yōu)化效果較佳。

關(guān)鍵詞：D-最優(yōu)混料設(shè)計;黏性指標(biāo);納米凝膠貼膏

中圖分類號：R283.5 ???文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）02-0093-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.02.020

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Abstract： Objective To optimize the matrix formulation of Jinhuang Nano Cataplasma by using D-optimal mixture design. Methods Considering the ratio of NP700， aluminum glycinate， tartaric acid， glycerinum and PVP K90 as investigation factors， initial adhesion， cohesion and adhesion of the cataplasma were determined by probe initial adhesion test， glue strength test and 180° peel strength test. The optimal matrix formulation was defined through D-optimal mixture design. Results The optimized matrix formulation of Jinhuang Nano Cataplasma was： NP700， aluminum glycinate， tartaric acid， glycerinum， PVP K90 and distilled water with the ratio of 6：0.4：0.4：30：3：60.2. Conclusion Jinhuang Nano Cataplasma prepared under the most optimal formulation is of good adhesion and formability. D-optimal mixture design is suitable for formulation optimization of cataplasma.

Keywords： D-optimal mixture design; viscosity indexes; nano cataplasma

金黃方為玉林市骨科醫(yī)院臨床經(jīng)驗方，由大黃、白芷、姜黃、黃柏等組成，用于治療跌打損傷療效顯著^[1]。該方原劑型為軟膏劑，易殘留于衣物和皮膚，使用不便。凝膠貼膏是一種新型經(jīng)皮給藥制劑，具有載藥量大，攜帶、使用方便，刺激性、過敏性小等特點^[2]。將金黃方開發(fā)成凝膠貼膏具有良好的應(yīng)用前景。

凝膠貼膏的基質(zhì)通常由骨架材料、交聯(lián)劑、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑、保濕劑、增黏劑等輔料組成^[3]，優(yōu)選合理的處方為制劑工藝的關(guān)鍵。混料試驗是通過實物試驗考察產(chǎn)品的某種特性或綜合性能與產(chǎn)品中各種混料成分之間的關(guān)系，從而得到較優(yōu)的配方，優(yōu)化產(chǎn)品的性能^[4]。D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計是將D-最優(yōu)設(shè)計應(yīng)用于混料試驗中，具有試驗次數(shù)少、多目標(biāo)同步優(yōu)化、預(yù)測參數(shù)精密度高等特點^[5-6]。因此，本研究采用D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計，以初黏力、內(nèi)聚力和黏接力^[7-8]為指標(biāo)，優(yōu)化金黃納米凝膠貼膏的基質(zhì)配比^[9]。

1? 儀器與試藥

BSA 246S電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司），JY201002電子天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司），F(xiàn)GP-0.5推拉力計、FGS-50VB-H（日本Shimpo公司）。

聚丙烯酸鈉（NP700），上海投資有限公司，批號201406;聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90），上海投資有限公司，批號201604;甘羥鋁，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號20171215;L（+）-酒石酸，西隴科學(xué)股份有限公司，批號170928;甘油，廣東光華科技股份有限公司，批號20170524。

2? 方法與結(jié)果

2.1? 金黃納米粒的制備

通過多功能提取罐提取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，獲得金黃方的有效成分。量取適量無水乙醇與二次蒸餾水混合均勻，加入濃氨水，緩慢攪拌30 min;稱取鹽酸多巴胺，用二次蒸餾水完全溶解，加入上述溶液中，攪拌30 h;用二次蒸餾水離心3次，分散在水中，獲得多巴胺微球溶液。將合成的多巴胺微球溶液與二次蒸餾水?dāng)嚢?0 min，再加入1 mg/mL有效成分提取液，攪拌20 min，離心分散，收集沉淀，低溫烘干，即得棕黑色納米粒。每克金黃納米粒相當(dāng)于原藥材15 g。

2.2? 凝膠貼膏的制備

將處方量的骨架材料NP700、交聯(lián)劑甘羥鋁分散于適量的保濕劑甘油中，均勻攪拌，作為甘油相;將處方量的交聯(lián)調(diào)節(jié)劑酒石酸、增黏劑PVP K90溶解于蒸餾水中，作為水相;將水相和一定量的金黃納米粒同時加入甘油相中，快速攪拌，涂布后放置成型，切割成4 cm×6 cm規(guī)格，即得。

2.3? 凝膠貼膏評價指標(biāo)

2.3.1? 初黏力

初黏力指凝膠貼膏膏面與被粘物之間發(fā)生短暫接觸時，膏體對被粘物的黏附作用^[8]。采用初黏力測定法中的探子初黏力試驗^[10]，將凝膠貼膏背襯層固定于酚醛樹脂板上，測力儀探頭以300 mm/min速度下降，當(dāng)與凝膠貼膏表面接觸后離開，記錄探頭離開時測力儀示數(shù)。

2.3.2? 內(nèi)聚力

內(nèi)聚力是指凝膠貼膏基質(zhì)本身的強度^[7]。參考文獻(xiàn)[11]測試方法，采用膠強度試驗量化凝膠貼膏的內(nèi)聚力，將凝膠貼膏基質(zhì)裝于具蓋塑料盒中，待交聯(lián)完成后置于測力儀正下方，測力儀探頭以300 mm/min速度下降，并深入膠體15 mm，記錄測力儀示數(shù)。

2.3.3? 黏接力

黏接力指用適當(dāng)?shù)膲毫⒛z貼膏粘貼后，膏面和被粘表面之間所表現(xiàn)出來的抵抗分離的能力。根據(jù)醫(yī)用膠帶剝離強度的測定標(biāo)準(zhǔn)（《醫(yī)用膠帶通用要求》YY/T 0148-2006），通過180°剝離強度試驗量化凝膠貼膏的黏接力^[7]，將凝膠貼膏貼于酚醛樹脂板上，用2 kg壓輥壓置10 min后，測力儀拉鉤以300 mm/min速度將其從不銹鋼板上拉離并做180°折返，記錄測力儀示數(shù)。

2.3.4? 綜合感官評分

感官指標(biāo)共5項，每項滿分10分。①外觀性狀：膏體無顆粒，氣泡少，顏色均勻。②涂展性^[12]：易于涂展，涂布時膏體不斷條。③滲布程度^[12]：凝膠貼膏成型后，肉眼觀察不滲布。④皮膚追隨性^[12]：將膏體貼于手腕上，用力甩10次不脫落。⑤膜殘留^[13]：揭開壓花膜，無膏體殘留。

2.4? 單因素試驗

應(yīng)用D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計時，處方中各輔料用量需要有一個優(yōu)化范圍，因此，本研究采用單因素試驗，以綜合感官評分為指標(biāo)，優(yōu)選每種輔料的用量范圍。另外，當(dāng)加入的金黃納米粒超過2 g時，膏體出現(xiàn)嚴(yán)重的滲布現(xiàn)象，故確定金黃納米粒用量為2 g，相當(dāng)于原藥材30 g。單因素試驗設(shè)計及評分結(jié)果見表1。

2.5? 凝膠貼膏處方優(yōu)化

2.5.1? D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計

通過單因素試驗確定金黃納米粒的用量為2 g，各輔料用量范圍分別為：NP700 6.0～7.0 g，甘羥鋁0.4～0.5 g，酒石酸0.4～0.6 g，甘油25.0 g～30.0 g，PVP K90 2.0～3.0 g，蒸餾水58.9～66.2 g。在此基礎(chǔ)上，以物料NP700（A）、甘羥鋁（B）、酒石酸（C）、甘油（D）、PVP K90（E）、蒸餾水（F）用量為考察對象，以凝膠貼膏的初黏力（Y₁）、內(nèi)聚力（Y₂）和黏接力（Y₃）為評價指標(biāo)，采用Design Expert 8.0.6軟件進(jìn)行D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計，結(jié)果見表2。

2.5.2? 數(shù)據(jù)分析與模型擬合

采用Design Expert 8.0.6軟件建立指標(biāo)與輔料用量之間的數(shù)學(xué)模型。結(jié)果各指標(biāo)方程P值均小于0.01，復(fù)相關(guān)系數(shù)（R²）、調(diào)整R²、預(yù)測R²均接近1，表明模型具有較好的擬合度。失擬項P值均大于0.1，表明模型的預(yù)測值與實際值間不擬合的概率低。見表3。

Y₁=-3.124 4A-561.916 3B-80.120 7C+0.103 1D+5.934 5E-0.002 3F+5.828 0AB+0.890 7AC+0.030 2AD-0.017 9AE+0.035 1AF+6.048 7BC+5.680 3BD+5.709 0BE+5.646 1BF+0.803 9CD+0.796 0CE+0.806 5CF-0.069 0DE-0.001 9DF-0.062 4EF;

Y₂=13.912 5A+3 817.571 7B-231.143 8C-0.713 8D-9.543 8E-0.014 4F-38.234 9AB +1.555 5AC-0.124 4AD-0.171 8AE-0.149 6AF-30.646 2BC-38.440 2BD-38.423 5BE-38.555 5BF+2.390 7CD+2.064 1CE+2.369 0CF+0.102 5DE+0.0130 9DF+0.115 6EF;

Y₃=5.645 2A+470.133 7B+208.660 9C+0.005 8D+0.964 3E+0.044 3F-5.068 2AB-2.063 6AC-0.065 7AD-0.088 4AE-0.064 1AF-9.625 6BC-4.662 2BD-4.667 6BE-4.745 9BF-2.107 3CD-2.150 4CE-2.101 3CF-0.003 7DE+0.000 6DF-0.008 7EF。

2.5.3? 最優(yōu)處方及驗證試驗

采用Design Expert 8.0.6軟件的優(yōu)化功能，以最大初黏力、黏接力及最小內(nèi)聚力為目標(biāo)^[13]進(jìn)行處方優(yōu)選，結(jié)果見表4。選擇期望值最大的第1組進(jìn)行驗證試驗，結(jié)果見表5。

最優(yōu)處方制得的金黃納米凝膠貼膏平均初黏力為0.189 N，內(nèi)聚力為0.973 N，黏接力為0.673 N，表明其既有較好的黏性，也有一定的成型性。試驗值與預(yù)測值接近，采用D-最優(yōu)混料試驗設(shè)計優(yōu)化金黃納米凝膠貼膏處方準(zhǔn)確、可靠。金黃納米凝膠貼膏原藥材與輔料配比為30∶100，實現(xiàn)了較大載藥量。因此，確定基質(zhì)處方為：NP700∶甘羥鋁∶酒石酸∶甘油∶PVP K90∶蒸餾水=6∶0.4∶0.4∶30∶3∶60.2。

3? 討論

確定輔料在基質(zhì)中配比，使某項或多項特性指標(biāo)達(dá)到最優(yōu)，是凝膠貼膏研究中的重要問題。目前大多數(shù)研究采用均勻設(shè)計^[14]或正交設(shè)計^[15]進(jìn)行試驗，存在試驗次數(shù)多、預(yù)測性差、精密度不夠等缺點^[16]。D-最優(yōu)混料設(shè)計是解決指標(biāo)與成分比例之間關(guān)系的試驗方法，通過合理選擇少量試驗點以獲得盡可能全面的處方配比，能避免多因素相互交叉和干擾，適用于多因素多水平試驗。由于凝膠貼膏的黏性與輔料間的配比密切相關(guān)，因此，本研究以組成凝膠貼膏的6種輔料為考察因素，以膏體的初黏力、內(nèi)聚力和黏接力為指標(biāo)，將D-最優(yōu)混料設(shè)計法應(yīng)用于基質(zhì)配比研究，通過次數(shù)較少的試驗實現(xiàn)多項黏性指標(biāo)同步優(yōu)化，可為凝膠貼膏輔料配比研究提供思路。

黏性和成型性是凝膠貼膏的重要屬性，依據(jù)目前國內(nèi)普遍認(rèn)識其由初黏力、黏接力和內(nèi)聚力組成^[7-8]，指標(biāo)的量化對于性能的客觀評價具有重要意義。而2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定凝膠貼膏參照第一法初黏力測定法即斜坡滾球法進(jìn)行黏性的評價^[17]，由于初黏力僅反映膏面與被粘物短暫接觸時的情況，并不能體現(xiàn)實際應(yīng)用情況，尤其無法判斷凝膠貼膏脫膏、跑膏現(xiàn)象的發(fā)生。因此，本研究通過探子初黏力試驗、膠強度試驗和180°剝離強度試驗測定凝膠貼膏的初黏力、內(nèi)聚力和黏接力，利用數(shù)顯測力儀實現(xiàn)對其綜合性能的量化評價^[18]，以期為凝膠貼膏的黏性和成型性評價提供研究方法。

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