黃水芬 周艷潔

[摘要] 全面二孩政策開(kāi)放以來(lái)，高齡夫婦備孕的孕前保健咨詢的常見(jiàn)問(wèn)題表現(xiàn)為生育力下降、產(chǎn)科合并癥增加、新生兒出生缺陷升高等。具體為年齡是獨(dú)立影響生育的因素，高齡夫婦生育力下降表現(xiàn)為受孕率下降、流產(chǎn)率增加，高齡女性產(chǎn)科合并癥和并發(fā)癥上升，并且更容易受環(huán)境因素致畸、新生兒出生缺陷明顯升高，子代精神心理異常等。對(duì)于南寧市而言，特別應(yīng)該注意防控高發(fā)的地方性遺傳性疾病地中海貧血。對(duì)于高齡夫婦生育，臨床應(yīng)加強(qiáng)孕前優(yōu)生檢查、孕前均衡營(yíng)養(yǎng)攝入及保持心理健康，孕期重視產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷，預(yù)防重癥地中海貧血兒等先天性缺陷的發(fā)生，優(yōu)生優(yōu)育，以提高出生人口素質(zhì)。

[關(guān)鍵詞] 高齡夫婦;生育;孕前保健咨詢;孕前優(yōu)生健康檢查

[中圖分類號(hào)] R714.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）01（b）-0151-04

[Abstract] Since the opening of the comprehensive two-child policy in China， the common problems of the pre-pregnancy health counseling for elderly couples have been the decline of fertility， the increase of obstetrical complications， the increase of the birth defects of newborns and others. Specifically， age is an independent factor affecting fertility. The decline in fertility of the elderly couples is characterized by a decrease in pregnancy rates， an increase in abortion rates， an increase in obstetric complications and other complications among elderly women， and a greater vulnerability to environmental factors. The birth defect of the newborn significantly increases， and there is a significant mental and psychological abnormality of the offspring. Special attention should be paid to the prevention and control of the high incidence of the endemic genetic disease thalassemia for Nanning City. For the elderly couples， we should strengthen the prenatal eugenic examination， balance the nutrition intake before pregnancy and maintain mental health， pay attention to the prenatal screening and the prenatal diagnosis during pregnancy， prevent the occurrence of the congenital defects such as severe thalassemia in infants， and give a good birth and good care to improve the quality of the birth population.

[Key words] Elderly couples; Fertility; Pregnancy health counseling; Pre-pregnancy eugenics examination

2010年至今，孕前優(yōu)生檢查已經(jīng)隨國(guó)家政策的調(diào)整在南寧市實(shí)施了8年，全面二孩政策2016年實(shí)施以來(lái)，高齡夫婦參檢率明顯上升。女方年齡≥35歲，男方年齡≥40歲視為高齡夫婦;根據(jù)《高齡女性不孕診治指南》及《孕前保健指南》的要求，應(yīng)該在高齡夫婦中進(jìn)行孕前優(yōu)生檢查及咨詢。

1 影響高齡夫婦生育備孕的常見(jiàn)問(wèn)題及對(duì)策

1.1 雙方年齡較大，影響受孕率

國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的女方生育年齡>35周歲分娩，稱為女方高齡生育，高齡生育對(duì)母胎雙方風(fēng)險(xiǎn)均增加，并增加畸形兒的風(fēng)險(xiǎn)。高齡是女性不孕的獨(dú)立影響因素，卵巢儲(chǔ)備功能在18歲達(dá)到高峰，35歲生育能力開(kāi)始下降[1]。高齡生育的卵母細(xì)胞有絲分裂失常，紡錘體分離異常，卵子受精能力下降。Faddy等[2]的研究表明，女性的生育能力在37～38歲出現(xiàn)明顯下降，呈現(xiàn)“折棍”樣改變，卵泡消耗在生育最后10年內(nèi)明顯加速。評(píng)估女性生育力的主要指標(biāo)為基礎(chǔ)性激素水平、抗苗勒氏管激素、陰道B超行竇卵泡計(jì)數(shù)、卵巢體積等。連續(xù)兩個(gè)周期基礎(chǔ)卵泡刺激素（FSH）水平分別在>10～15 U/L、>20 U/L、>40 U/L，分別意味著卵巢功能不良、卵巢功能衰竭隱匿期、卵巢功能衰竭。高齡女性基礎(chǔ)FSH/黃體生成素（LH）比值>3時(shí)提示卵巢儲(chǔ)備功能及反應(yīng)性下降，在促排卵過(guò)程中可以添加適量LH?；A(chǔ)雌二醇（E2）水平>80 ng/L（293 pmol/L），提示卵泡發(fā)育過(guò)快和卵巢儲(chǔ)備下降;>100 ng/L（366 pmol/L）為卵巢低反應(yīng)狀態(tài)。女性在37歲以后竇卵泡數(shù)目（AFC）以11.7%的速度下降，其數(shù)目與年齡呈負(fù)相關(guān)。AFC<5個(gè)提示卵巢儲(chǔ)備功能不良。目前認(rèn)為卵巢組織再生能力有限，凍存胚胎和成熟卵母細(xì)胞為首選保存女性生育力的途徑、玻璃化冷凍方法為凍存主要方法[3]。

男性高齡≥40歲。有研究者[4]認(rèn)為生育的另一個(gè)主要危險(xiǎn)因素是男性年齡超過(guò)40歲，在ART中，輔助生殖的囊胚著床率、流產(chǎn)率、妊娠率及活產(chǎn)率與男性高齡有關(guān)，年齡≥40歲的男性體外受精（IVF）受孕失敗的可能性是<30歲男性的1.7倍。另外，有研究[5]發(fā)現(xiàn)男性生育力呈指數(shù)型下降的年齡從35～39歲開(kāi)始（斜率-0.11～-0.12），并獨(dú)立于女方年齡，甚至39歲后生育力年下降率高達(dá)21%～23%。

高齡夫婦備孕建議女方行卵巢功能評(píng)估，經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)排卵、必要時(shí)查輸卵管功能、染色體檢查;男方行精液檢查及性激素測(cè)定、必要時(shí)查輸精管功能、染色體檢查，完善孕前遺傳咨詢。根據(jù)臨床分型聯(lián)合中成藥麒麟丸、坤泰膠囊、定坤丹等傳統(tǒng)中藥保護(hù)高齡夫婦生育功能[6]，促排卵治療、黃體補(bǔ)充支持;適當(dāng)放寬IVF準(zhǔn)入條件，進(jìn)行輔助生殖助孕。對(duì)于卵巢早衰或無(wú)精癥的患者，可使用贈(zèng)卵、精子庫(kù)精子授精后胚胎移植。

1.2 地中海貧血的遺傳咨詢

地中海貧血（簡(jiǎn)稱“地貧”）是一種最常見(jiàn)的血紅蛋白病，常見(jiàn)的分型為α、β-地貧，為常染色體單基因隱性遺傳疾病。在廣西壯族自治區(qū)，壯族人口、瑤族人口分別占廣西人口的33%、3%。徐湘民等[7]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)南方人群中，廣西壯族自治區(qū)α、β-地貧的攜帶率高達(dá)17.55%、6.43%。其中壯族人群中，α-地貧攜帶率為20.12%、β-地貧為7.01%;瑤族人群中α-地貧攜帶率為20.84%、β-地貧為5.17%;南寧市是地貧出生缺陷重災(zāi)區(qū)，嚴(yán)重制約著出生人口素質(zhì)的提高（每4個(gè)本地人中就有1個(gè)是地貧的攜帶者）[8]。根據(jù)我國(guó)的國(guó)情，選擇婚前及孕前行地貧篩查及基因診斷確診風(fēng)險(xiǎn)夫婦是最為經(jīng)濟(jì)的干預(yù)措施之一。在國(guó)家孕優(yōu)項(xiàng)目的基礎(chǔ)上，廣西壯族自治區(qū)增加地貧篩查和基因診斷納入桂婦兒信息系統(tǒng)管理進(jìn)行地貧防控[9]。地貧篩查根據(jù)血常規(guī)及血紅蛋白電泳進(jìn)行分型，夫婦雙方篩查均為陽(yáng)性者進(jìn)入高風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的目標(biāo)人群。干預(yù)的核心措施為產(chǎn)前診斷選擇性流產(chǎn)純合子胎兒。雙方均為同一種類型的地貧夫婦有可能生出致病的孩子，每次妊娠均有1/4可能，必須在充分知情同意的情況下進(jìn)行產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷分別為絨毛期（孕9～11周）、羊水期（孕16～20周）、臍帶血期（孕24～28周），其成功率分別為>99%、 >99%、>95%;以羊水期取樣的胎兒丟失率最低，其次為絨毛期及臍帶血期。對(duì)于重癥巴氏水腫胎，孕11～20周可以行無(wú)創(chuàng)超聲產(chǎn)前診斷。對(duì)于產(chǎn)前診斷為致病性重型基因型者，建議終止妊娠;產(chǎn)前診斷為中間型地貧基因攜帶者，其臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，應(yīng)充分告知夫婦進(jìn)行知情選擇，以決定是否行醫(yī)學(xué)引產(chǎn)。

1.3 高齡夫婦致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)概率增加

連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。專家共識(shí)中指出，自然性流產(chǎn)的發(fā)病率為15%～25%，2次自然流產(chǎn)率為5%，3次或3次以上自然流產(chǎn)率為1%[10]。孕婦年齡>35歲、緊張型夫婦均會(huì)增加復(fù)發(fā)的因素。2007年Farr等[11]研究表明，通過(guò)體外受精-胚胎移植（IVF-ET）受孕并觀察到胎心后，年齡<33歲自然流產(chǎn)率<10%、33～34歲為11.4%、35～37歲為13.7%、38～40歲為19.8%、41～42歲為29.9%，而 >42歲高達(dá)36.6%。劉玉昆等[12]的研究表明，胚胎染色體異常是高齡復(fù)發(fā)性流產(chǎn)最主要的流產(chǎn)原因，占67.1%;其次為內(nèi)分泌因素、子宮異常。高齡偶發(fā)性流產(chǎn)的絨毛染色體異常發(fā)生率要高于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的染色體異常發(fā)生率。夫婦雙方染色體異常占復(fù)發(fā)性流產(chǎn)3.7%。劉佳杰等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，女方不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與高齡男性精液常規(guī)中精子存活率、精子活力、精子密度有關(guān)。對(duì)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，建議女方從遺傳因素、生殖道解剖因素、生殖內(nèi)分泌因素、生殖道感染因素、免疫因素、凝血功能以及男方精液常規(guī)+畸精率+精子DNA碎片、微量元素、抗精子抗體等方面完善相關(guān)檢查，明確病因后，早孕期行抗免疫、抗凝、免疫球蛋白等綜合治療。并精準(zhǔn)保胎，改善妊娠結(jié)局[14]。

1.4 女方高齡導(dǎo)致先天愚型兒發(fā)生率增加

先天愚型臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及伸舌樣癡呆特殊面容。其男性患者無(wú)生育能力而女性患者偶有生育能力。新生兒中先天愚型的發(fā)病率為1/800～1/600，全國(guó)每年出生的患兒可高達(dá)27 000例。高齡妊娠所生育的活產(chǎn)嬰兒中，先天愚型的患病率明顯增加。有報(bào)道[15]稱，母親年齡與先天愚型的發(fā)生密切相關(guān)，母親年齡分別在20～24歲、25～29歲、30～34歲、35～39歲、40～44歲、45歲以上，先天愚型患兒的發(fā)生率分別為1/1800、1/1500、1/800、1/250、1/100、1/50。

對(duì)于已生育過(guò)先天愚型兒的高齡夫婦來(lái)說(shuō)，建議優(yōu)生遺傳咨詢，在孕早期行陰道B超測(cè)量頸部透明帶厚度NT及鼻骨B超檢查;中孕期16～20周羊水穿刺細(xì)胞染色體檢查或早孕期9～12周絨毛膜細(xì)胞染色體檢查，產(chǎn)前診斷確診為先天愚型兒者，建議終止妊娠。無(wú)陽(yáng)性病史的高齡孕婦也可以中孕期15～21周行母體血清學(xué)甲胎蛋白（AFP）、雌三醇（E3）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）“三聯(lián)篩查”，計(jì)算危險(xiǎn)度后再建議是否行產(chǎn)前診斷。

1.5 高齡夫婦與子代精神性疾病相關(guān)

父親高齡與兒童孤獨(dú)癥、精神分裂癥的關(guān)系密切，有研究表明美國(guó)兒童孤獨(dú)癥在人群中患病率為1%～2%。Buizer-Voskamp等[16]調(diào)查表明，與20歲男性相比較，40歲以上男性生育子代患兒童孤獨(dú)癥的風(fēng)險(xiǎn)較之高出3.3倍。王云霞等[17]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約50%的“單獨(dú)二胎”備孕女性在孕前存在輕度抑郁狀況。許娟娟[18]的研究表明，高齡孕產(chǎn)婦二孩生育焦慮抑郁情緒主要受自身環(huán)境、家庭、經(jīng)濟(jì)、疼痛因素及社會(huì)支持等方面影響。眾多學(xué)者認(rèn)為高齡孕產(chǎn)婦的心理健康問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致難產(chǎn)率及產(chǎn)后出血概率增加，甚至?xí)?dǎo)致其極端行為如自殺及殺嬰等。盧娜等[19]的研究表明，高齡不孕女性二胎的生育壓力在積極應(yīng)對(duì)與消極應(yīng)對(duì)壓力方式中會(huì)產(chǎn)生不同的影響，在積極應(yīng)對(duì)生育壓力的中介效應(yīng)顯著。健康的生活方式、調(diào)節(jié)備孕前的情緒、親朋好友的傾訴及心理咨詢是4種有效解決高齡女性焦慮、抑郁的辦法[20]。

1.6 剖宮產(chǎn)后再次妊娠

剖宮產(chǎn)后再次妊娠，妊娠合并癥和并發(fā)癥、不良妊娠結(jié)局、剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠胎盤(pán)植入風(fēng)險(xiǎn)均增加。理論上說(shuō)，只要有宮腔手術(shù)史都有可能發(fā)生剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠。發(fā)生剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的風(fēng)險(xiǎn)與距離末次剖宮產(chǎn)的時(shí)間無(wú)明顯相關(guān)性，剖宮產(chǎn)瘢痕缺陷、剖宮產(chǎn)憩室、瘢痕竇道等因素導(dǎo)致再次妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加。Rotas等[20]報(bào)道1次剖宮產(chǎn)后有52%的病例發(fā)生剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠，而隨剖宮產(chǎn)手術(shù)次數(shù)的增加，發(fā)生剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的病例并未增加。俞曉敏[21]對(duì)于10 508例孕產(chǎn)婦的研究表明，對(duì)于妊娠高血壓疾病、胎盤(pán)植入和產(chǎn)后出血等妊娠合并癥的發(fā)病率增加，高齡組妊娠合并內(nèi)科疾病、血栓性疾病等并發(fā)癥發(fā)生率均高于非高齡組，高齡組剖宮產(chǎn)率較非高齡組高（67.08%比48.51%）。剖宮產(chǎn)后再次妊娠，須在妊娠前行子宮附件陰道彩超探明是否有瘢痕憩室，必要時(shí)行宮腔鏡檢查。妊娠早期，建議行陰道彩超確定孕囊與上次手術(shù)疤痕有無(wú)關(guān)聯(lián)，及早做好產(chǎn)前檢查。

1.7 環(huán)境因素對(duì)高齡夫婦的不利影響

賴劍鋒等[22]的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在遠(yuǎn)大于對(duì)照組的微波輻射強(qiáng)度情況下，有50.66%觀察組性功能障礙，有24.66%觀察組性功能障礙狀況遠(yuǎn)比對(duì)照組嚴(yán)重。劉維娜等[23]的研究表明，多因素分析后，影響胚胎停育的4個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素分別為孕期熬夜（比不熬夜者高167.2%）、吸煙（比不吸煙者高747.2%）、住房裝修（比不裝修者高160.5%）、孕期使用電腦（比不使用電腦者高748.2%，而且暴露于視頻終端有可能增加致畸形）。工作環(huán)境噪聲>50 db，可引起人體內(nèi)分泌紊亂，影響生殖功能。在超過(guò)95 db的環(huán)境下，男性性功能紊亂、睪丸發(fā)生萎縮;孕婦妊娠高血壓疾病、胎兒缺氧、胎兒聽(tīng)神經(jīng)受損、智力低下等。汽車尾氣含二噁英，對(duì)人體可能產(chǎn)生不可逆的致畸性、致癌性、致突變性，可致男性生殖功能下降。酗酒的女性發(fā)生胎兒酒精綜合征的概率為4%～35%[24]。

2 均衡營(yíng)養(yǎng)攝入，增補(bǔ)葉酸

均衡膳食營(yíng)養(yǎng)攝入，按照居民營(yíng)養(yǎng)膳食寶塔的結(jié)構(gòu)要求及膳食指南推薦，控制體重指數(shù)在18.5～23.9 kg/m2理想范圍，補(bǔ)充富含鐵的食物、孕前3個(gè)月補(bǔ)充葉酸。平衡膳食，谷類為主、粗細(xì)搭配、優(yōu)質(zhì)蛋白攝入。南方婦女紅細(xì)胞葉酸缺乏率約7.8%，北方婦女約54.9%;全國(guó)神經(jīng)管畸形平均發(fā)病率南方約1.5‰，北方約為7‰。孕前3個(gè)月及孕早期補(bǔ)充葉酸可以預(yù)防80%的神經(jīng)管畸形兒[25]。我國(guó)農(nóng)村婦女補(bǔ)服葉酸計(jì)劃對(duì)高齡夫婦均有益，高齡女性推薦服葉酸0.4～0.8 mg/d直至懷孕后3個(gè)月。另外，高齡女性可以補(bǔ)服復(fù)合型維生素以預(yù)防神經(jīng)管畸形及高同型半胱氨酸血癥所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[26]。對(duì)于曾生育先天愚型等出生缺陷兒的夫婦，建議雙方進(jìn)行遺傳咨詢及細(xì)胞或分子遺傳學(xué)篩查及產(chǎn)前診斷。曾生育過(guò)神經(jīng)管缺陷兒的女性，行葉酸測(cè)定及葉酸亞甲基甲氫葉酸還原酶基因測(cè)定，推薦按葉酸治療量5 mg/d補(bǔ)充，直至懷孕后3個(gè)月。同時(shí)注意大劑量葉酸補(bǔ)充后可能會(huì)掩蓋維生素B12缺乏導(dǎo)致的神經(jīng)受損癥狀。

3 重視產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷

高齡孕婦早孕期應(yīng)在建立孕產(chǎn)婦保健手冊(cè)（立卡）前積極就診，孕4～5周開(kāi)始行抽血檢查血β-HCG、孕激素（P）、E2及陰道超聲檢查確定孕齡，確定胚胎是否存活及胚胎大小、卵黃囊大小情況，通過(guò)橫向比較及縱向比較精準(zhǔn)保胎。產(chǎn)科立卡后，應(yīng)按時(shí)產(chǎn)檢，孕早期10～13周，行胎兒染色體母體血清學(xué)檢查聯(lián)合陰道B超測(cè)量胎兒頸部透明層厚度進(jìn)行產(chǎn)前篩查，建議行游離β-HCG及妊娠相關(guān)血漿蛋白檢查，異常者行絨毛或羊水穿刺行染色體核型檢查排除常染色體三體情況[27]。地貧風(fēng)險(xiǎn)夫婦可在產(chǎn)前診斷確診胎兒地貧基因型。

4 小結(jié)

綜上所述，高齡夫婦再生育，其生育力下降，女方孕期產(chǎn)科合并癥、并發(fā)癥較多，其后出生缺陷及其他風(fēng)險(xiǎn)均增加。為了減少及避免先天性缺陷兒的出生，應(yīng)提倡夫婦在最佳生育年齡（女性22～29歲，男性35歲前）完成生育。對(duì)于高齡夫婦再生育，應(yīng)重視孕前優(yōu)生檢查及咨詢，提前做好職業(yè)規(guī)劃，調(diào)整作息及營(yíng)養(yǎng)攝入，避免有毒有害環(huán)境因素影響，調(diào)節(jié)人體緊張情緒。妊娠后應(yīng)加強(qiáng)產(chǎn)檢、積極防治妊娠合并癥及并發(fā)癥，加強(qiáng)產(chǎn)前診斷，干預(yù)重癥純合子地貧兒的出生及先天性愚型兒等嚴(yán)重危害后代的先天性缺陷的發(fā)生，優(yōu)生優(yōu)育，以提高出生人口素質(zhì)。

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（收稿日期：2018-07-09? 本文編輯：蘇? ?暢）