蒙曉 陳文穎 勞海燕

[摘要]對(duì)1例伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B治療侵襲性肺曲霉菌病并治愈的病例進(jìn)行分析，通過(guò)查閱文獻(xiàn)，探討抗真菌聯(lián)合治療在侵襲性曲霉菌病治療中的安全性、有效性及合理性?，F(xiàn)有研究結(jié)果顯示，侵襲性曲霉菌病抗真菌聯(lián)合治療與單藥治療相比未明確能改善其預(yù)后，多烯類(lèi)藥物或三唑類(lèi)藥物聯(lián)合棘白菌素類(lèi)藥物可能產(chǎn)生協(xié)同作用，多烯類(lèi)藥物聯(lián)合三唑類(lèi)藥物可能產(chǎn)生拮抗作用。侵襲性曲霉菌病抗真菌聯(lián)合治療可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增高，這與藥物的劑量、療程和特性有關(guān);聯(lián)合治療方案由于缺乏充足的臨床證據(jù)支持，故初始治療不推薦使用，僅限補(bǔ)救治療使用。

[關(guān)鍵詞]抗真菌治療;曲霉菌病;聯(lián)合治療;伏立康唑;兩性霉素B;腎毒性

[中圖分類(lèi)號(hào)] R563? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）1（c）-0192-04

侵襲性肺曲霉菌?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一種由侵襲性曲霉菌（invasive aspergillosis，IA）引起的可危及生命的感染，正常人群一般不易感，僅免疫缺陷或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者易感。慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肺結(jié)核、器官移植、血液腫瘤和長(zhǎng)期使用抗生素或激素等，均是其高危因素[1-3]。該病臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，診斷較困難，且預(yù)后不良，病死率高[4]。對(duì)于IA，早診斷和早治療是關(guān)鍵，但由于其病情往往發(fā)展兇險(xiǎn)，加之抗真菌藥物多年來(lái)一直缺乏新型藥物出現(xiàn)，真菌耐藥呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[5]，抗真菌聯(lián)合治療已成為治療IA的潛在策略。然而目前聯(lián)合治療的證據(jù)支持并不充足，臨床經(jīng)驗(yàn)有限。本文結(jié)合文獻(xiàn)就1例伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B治療IPA成功的病例進(jìn)行報(bào)道，分析其藥物治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床合理用藥提供參考。

1病例資料

患者，男，64歲，39 kg，160 cm，因“反復(fù)咳嗽、咳痰半年余，加重伴發(fā)熱、活動(dòng)后氣促半月”于2017年7月21日收入廣東省人民醫(yī)院（下稱(chēng)“我院”）?；颊呒s半年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、咳痰。半個(gè)月前著涼后出現(xiàn)咳嗽較前加重，伴咳灰黃色痰，伴發(fā)熱，體溫最高38.5℃，伴腹瀉，隨之出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗生素抗感染治療（具體不詳）后未再發(fā)熱，但咳嗽、咳痰及氣促癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，再次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查胸部CT提示肺氣腫及兩肺間質(zhì)樣變，兩次痰培養(yǎng)提示有真菌生長(zhǎng)（具體菌種不詳），炎癥指標(biāo)均升高，遂先后予拉氧頭孢、阿奇霉素、伊曲康唑、哌拉西林/他唑巴坦抗感染;甲潑尼龍、茶堿平喘等治療?；颊咦杂X(jué)癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，今為進(jìn)一步治療至我院。既往“強(qiáng)直性脊柱炎”30余年，未行規(guī)律診治;“高血壓”約10年，平素規(guī)律服用氨氯地平片控制;“肺結(jié)核”8年，規(guī)律服藥9個(gè)月抗結(jié)核治療;8年前因“肝膿腫”行膿腫穿刺排膿術(shù)，術(shù)程順利;1年前有“氣胸”病史。吸煙40年，20支/d，未戒煙;否認(rèn)飲酒嗜好;余無(wú)特殊。

入院查體：體溫37.1℃，脈搏131次/min，呼吸20次/min，血壓121/77 mmHg，慢性病面容，呼吸較促，三凹征（+），雙側(cè)肺呼吸音粗，雙側(cè)肺可聞及干啰音，右下肺可聞及濕啰音，全身脊柱僵硬，活動(dòng)度差，無(wú)其余陽(yáng)性體征。檢查：2017年7月11日外院胸部CT提示，兩肺段多發(fā)硬結(jié)灶伴兩肺間質(zhì)樣變、肺氣腫、多發(fā)繼發(fā)性“支擴(kuò)”，主動(dòng)脈硬化;2017年7月18日外院血常規(guī)：白細(xì)胞為32.8×109/L，中性粒細(xì)胞比值為0.912，C反應(yīng)蛋白為161.65 mg/L。入院診斷：肺炎;慢性阻塞性肺病;陳舊性肺結(jié)核;高血壓2級(jí);強(qiáng)直性脊柱炎。

治療經(jīng)過(guò)：患者入院后初步考慮肺部感染，予頭孢哌酮/他唑巴坦針、莫西沙星氯化鈉針和氟康唑氯化鈉針聯(lián)合抗感染治療;輔以止咳、平喘、化痰、降壓等對(duì)癥治療。入院第3天開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰波動(dòng)在38.3～38.9℃，炎癥指標(biāo)于2017年7月25日左右升至最高，白細(xì)胞為26.15×109/L;中性粒細(xì)胞比值為0.952;降鈣素原為3.08 ng/ml;C反應(yīng)蛋白為204 mg/L。2017年7月26日行胸部CT可見(jiàn)雙肺多發(fā)空洞，部分空洞內(nèi)可見(jiàn)絲狀物。結(jié)合入院后2017年7月24日、26日及27日進(jìn)行3次痰培養(yǎng)，結(jié)果均報(bào)煙曲霉，考慮為肺曲霉菌感染可能性大，遂于2017年7月27日停用頭孢哌酮/他唑巴坦針、莫西沙星氯化鈉針和氟康唑氯化鈉針，改為“伏立康唑針200 mg，ivgtt，q 12 h”（首劑加倍）抗真菌治療。治療后患者自覺(jué)咳嗽、咳痰及氣促癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)呈下降趨勢(shì)，但仍有反復(fù)發(fā)熱。2017年8月1日病理結(jié)果提示：（氣管）粘膜慢性炎伴糜爛和真菌感染;特殊染色結(jié)果顯示銳角分支，提示曲菌;（左下葉）真菌感染。當(dāng)日上級(jí)醫(yī)生查房考慮抗真菌效果不佳，指示加用兩性霉素B針靜滴（1 mg起，每日增加5～30 mg）抗真菌聯(lián)合治療。2018年8月4日加用兩性霉素B針（5 mg/次，濃度0.2%，qd）霧化吸入治療。之后患者仍有發(fā)熱但熱峰較前降低。2018年8月10日科室病例討論，考慮發(fā)熱由于抗真菌療程不夠所致。又因患者抗真菌治療后從2017年7月27日血清肌酐的81.1 μmol/L上升至2017年8月10日的100.1 μmol/L（升幅約25%），且伏立康唑針已使用兩周，藥師考慮伏立康唑針和兩性霉素B針繼續(xù)聯(lián)用有可能增加腎臟負(fù)擔(dān)，故建議：①停用伏立康唑針改為片劑口服，并監(jiān)測(cè)其血藥濃度;②考慮兩性霉素B作用機(jī)制與伏立康唑相同，且目前沒(méi)有充足證據(jù)支持該聯(lián)用方案，建議停用兩性霉素B，或聯(lián)用方案改用與伏立康唑作用機(jī)制不同的棘白菌素類(lèi)藥物。主管醫(yī)師同意伏立康唑針劑改片劑口服并監(jiān)測(cè)其血藥濃度，但對(duì)停用兩性霉素B或更換聯(lián)用藥物的建議未采納，主要考慮患者目前病情相對(duì)穩(wěn)定且再無(wú)進(jìn)展，說(shuō)明現(xiàn)抗真菌治療有效，但表示會(huì)密切監(jiān)測(cè)患者肝、腎功能及其他各項(xiàng)指標(biāo)?；颊呓?jīng)治療熱峰較前進(jìn)一步下降，2017年8月17日后未再發(fā)熱，遂停用兩性霉素B。2017年8月18日，考慮患者病情好轉(zhuǎn)并穩(wěn)定，予以出院，囑院外繼續(xù)口服伏立康唑片治療。

2討論

2.1藥物治療

IA治療需要在治療患者基礎(chǔ)疾病、糾正免疫低下?tīng)顟B(tài)和消除誘發(fā)因素的基礎(chǔ)上展開(kāi)，部分患者需要外科清除感染病灶。對(duì)高度懷疑IA的患者診斷的同時(shí)即可開(kāi)始治療。初始治療首選伏立康唑口服或靜脈用藥，重癥患者宜靜脈用藥。補(bǔ)救治療首選靜脈用兩性霉素B，部分嚴(yán)重患者可采用霧化吸入以達(dá)到增強(qiáng)局部抗真菌效果，減少全身用量和降低不良反應(yīng)發(fā)生的目的[6];其他補(bǔ)救藥物還有伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑和棘白菌素類(lèi)藥物（米卡芬凈或卡泊芬凈等）[7]。

本病例中，患者自身有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病且免疫力低下，具有侵襲性真菌感染的高危因素。入院第7天結(jié)合胸部CT結(jié)果和連續(xù)3次痰培養(yǎng)報(bào)煙曲霉，考慮曲霉感染可能性大，及時(shí)給予了伏立康唑針治療，但效果不明顯。入院第12天肺部組織病理結(jié)果提示為曲霉，遂聯(lián)用兩性霉素B針，但該治療方案目前臨床證據(jù)不足存在爭(zhēng)議。本病例中采用多烯類(lèi)藥物（兩性霉素B）聯(lián)合三唑類(lèi)藥物（伏立康唑）的方案，從機(jī)制上講多烯類(lèi)藥物與三唑類(lèi)藥物作用靶點(diǎn)均為真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇。多烯類(lèi)藥物通過(guò)與麥角固醇相結(jié)合損傷細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而發(fā)揮作用;三唑類(lèi)藥物通過(guò)抑制真菌14a羊毛固醇脫甲基酶，干擾麥角固醇合成途徑而發(fā)揮作用。兩者聯(lián)用時(shí)三唑類(lèi)藥物剝奪了多烯類(lèi)藥物的目標(biāo)底物，故可能表現(xiàn)出拮抗作用。Te Dorsthorst等[8]體外研究結(jié)果顯示，兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑?qū)?1例臨床分離的曲霉菌株顯示出拮抗作用[8]。Kontoyiannis等[9]回顧性分析血液系統(tǒng)惡性腫瘤合并IA患者采用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合伊曲康唑治療，聯(lián)合治療組預(yù)后無(wú)明顯改善。

IA抗真菌聯(lián)合治療方案常見(jiàn)為多烯類(lèi)藥物或三唑類(lèi)藥物聯(lián)合棘白菌素類(lèi)藥物，原理是通過(guò)不同的作用機(jī)制起到協(xié)同或增強(qiáng)作用，然而現(xiàn)有研究有限，尚未能得到確切結(jié)論[10]。Caillot等[11]、Raad等[12]、Mihu等[13]研究結(jié)果顯示，IA患者補(bǔ)救治療采用兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合棘白菌素類(lèi)藥物，能產(chǎn)生協(xié)同或無(wú)協(xié)同作用，少見(jiàn)拮抗作用。Marr等[14]研究結(jié)果顯示，伏立康唑聯(lián)合阿尼芬凈治療IA，聯(lián)合治療可能獲得更高的生存率。但Raad等[15]研究結(jié)果顯示，伏立康唑聯(lián)合卡泊芬凈在血液系統(tǒng)惡性腫瘤IA患者中沒(méi)有產(chǎn)生更好的結(jié)果。Maertens等[16]研究提示，聯(lián)合治療藥物的不良反應(yīng)可能主要與藥物的特性、劑量和療程有關(guān)。Garbati等[17]對(duì)IA聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，現(xiàn)臨床研究結(jié)果累計(jì)的證據(jù)強(qiáng)度并不支持聯(lián)合治療方案用于IA的初始治療。另外對(duì)于IA患者抗真菌聯(lián)合治療的療程與劑量并不確切，目前一般認(rèn)為療程是6～12周，劑量參考單藥治療時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)劑量。

2.2用藥監(jiān)護(hù)

不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：Wattier等[18]研究顯示，IA患者抗真菌聯(lián)合治療可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[19]。本病例患者治療過(guò)程中最需要關(guān)注的藥物相關(guān)不良反應(yīng)是伏立康唑針和兩性霉素B針?biāo)鸬哪I功能改變，這兩個(gè)藥物本身均可一定程度引起腎損害，聯(lián)用時(shí)更需警惕。伏立康唑引起的不良反應(yīng)/不良事件中，最常見(jiàn)肝功能損害、視覺(jué)損害和消化系統(tǒng)損害，較少見(jiàn)腎功能損害。伏立康唑針?biāo)履I功能損害與其所含的賦形劑磺丁倍他環(huán)糊精鈉（SBECD）有關(guān)，SBECD可致腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，故使用過(guò)程中若發(fā)生賦形劑蓄積則可能引起腎損害。中度到嚴(yán)重腎功能障礙又或使用后血清肌酐水平異常增高的患者應(yīng)采用口服劑型（伏立康唑片口服絕對(duì)生物利用度約為96%），除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊。發(fā)生SBECD蓄積時(shí)即使采用腎臟替代療法仍無(wú)法有效排除。兩性霉素B最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腎損害，其機(jī)制是使腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)濾降低并損害腎小管的功能而引起，且腎毒性呈劑量依賴(lài)性。兩性霉素B脂質(zhì)體相對(duì)普通劑型腎毒性及其他不良反應(yīng)有所減少[20]，但其價(jià)格較普通劑型昂貴，建議有條件的患者和醫(yī)院使用。

治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）：多數(shù)IA患者可選用三唑類(lèi)藥物防治，但由于三唑類(lèi)抗真菌藥物與其他藥物相互作用較多，使用前需要充分考慮藥物相互作用及相關(guān)不良反應(yīng)，并推薦進(jìn)行TDM[10]。本病例中患者使用的伏立康唑通過(guò)細(xì)胞色素P450同工酶代謝，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可以降低或增高伏立康唑的血藥濃度，同時(shí)其基因多態(tài)性也影響著臨床療效或不良反應(yīng)發(fā)生率，增加了臨床合理用藥的難度，故臨床上應(yīng)用伏立康唑建議常規(guī)監(jiān)測(cè)血藥濃度[21-22]。肺部真菌感染患者伏立康唑血藥濃度建議維持在1～5 mg/L，血藥濃度低于1 mg/L治療失敗率可能增加[23]。此外，抗真菌治療中為避免兩性霉素B引起的急性腎損害，減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率，建議有條件的醫(yī)院開(kāi)展兩性霉素B血藥濃度監(jiān)測(cè)，便于及時(shí)調(diào)整劑量，保證臨床用藥安全合理。

3小結(jié)

綜上所述，抗真菌聯(lián)合治療一定程度上可提高藥物有效性，緩解耐藥性的出現(xiàn)，但目前臨床上對(duì)于抗真菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用依然缺乏充足證據(jù)支持，亦不推薦作為初始治療方案，只有當(dāng)患者病情危重或者一線方案效果不理想時(shí)才考慮作為補(bǔ)救方案使用，但治療過(guò)程中需對(duì)患者嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。藥師作為藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人士，應(yīng)在日常工作中不斷積累學(xué)習(xí)，豐富自身專(zhuān)業(yè)知識(shí)，積極參與到臨床治療中，從藥學(xué)的角度出發(fā)，權(quán)衡藥物治療方案利弊，為臨床醫(yī)生用藥決策提供協(xié)助，為患者安全用藥保駕護(hù)航。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Cadena J，Patterson TF.Invasive aspergillosis：current strategies for diagnosis and management[J].Infect Dis Clin N Amer，2016，30（1）：125-142.

[2]Remington TL，F(xiàn)uller J，Chiu I.Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis in a patient with diabetes and marijuana use[J].CMAJ，2015，187（17）：1305.

[3]陸薇，梁克誠(chéng)，盧翠梅，等.COPD合并侵襲性肺曲霉菌病的危險(xiǎn)因素及臨床特點(diǎn)分析[J].中國(guó)臨床研究，2016，29（7）：892-895.

[4]馬麗，陳杭薇，李雪輝，等.肺曲霉菌病的臨床研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（16）：3835-3837.

[5]Perlin DS，Rautemaa-Richardson R，Alastruey-Izquierdo A.The global problem of antifungal resistance：Prevalence，mechanisms，and management[J].Lancet Infect Dis，2017，（17），e383-e392.

[6]田婷婷，周丹青，宋洪濤.幾種常用的霧化吸入抗菌藥物治療肺部感染的臨床效果評(píng)價(jià)[J].實(shí)用藥物與臨床，2016， 19（7）：861-864.

[7]Jenks JD，Salzer HJ，Prattes J，et al.Spotlight on isavuconazole in the treatment of invasive aspergillosis and mucormycosis：design，development，and place in therapy[J].Drug Des Devel Ther，2018，12：1033-1044.

[8]Te Dorsthorst DTA，Verweij PE，Meis JFGM，et al.In vitro interactions between Amphotericin B，Itraconazole，and Flucytosine against 21 clinical Aspergillus Isolates Determined by Two Drug Interaction Models[J].Antimicrob Agents Chemother，2004，48（6）：2007-2013.

[9]Kontoyiannis DP，Boktour M，Hanna H，et al.Itraconazole added to a lipid formulation of Amphotericin B does not improve outcome of primary treatment of invasive aspergillosis[J].Cancer，2010，103（11）：2334-2337.

[10]Patterson TF，Thompson GR，Denning DW，et al.Practice guidelines for the diagnosis and management of Aspergillosis：2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2016，63（4）：e1-e60.

[11]Caillot D，Thiébaut A，Herbrecht R，et al.Liposomal Amphotericin B in combination with caspofungin for invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies：a randomized pilot study （Combistrat trial）[J].Cancer，2010，110（12）：2740-2746.

[12]Raad II，Hanna HA，Boktour M，et al.Novel antifungal agents as salvage therapy for invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies：Posaconazole compared with high-dose lipid formulations of Amphotericin B alone or in combination with caspofungin[J].Leukemia，2008，22（3）：496-503.

[13]Mihu CN，Kassis C，Ramos ER，et al.Does combination of lipid formulation of Amphotericin B and echinocandins improve outcome of invasive aspergillosis in hematological malignancy patients？[J].Cancer，2010，116（22）：5290-5296.

[14]Marr KA，Schlamm HT，Herbrecht R，et al.Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis：A randomized trial[J].Ann Intern Med，2015，（162），81-89.

[15]Raad II，Zakhem AE，Helou GE，et al.Clinical experience of the use of voriconazole，caspofungin or the combination in primary and salvage therapy of invasive aspergillosis in haematological malignancies[J].Int J Antimicrobial Agents，2015，45（3）：283-288.

[16]Maertens J，Glasmacher A，Herbrecht R，et al.Multicenter，noncomparative study of caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis[J].Cancer，2010，107（12）：2888-2897.

[17]Garbati MA，Alasmari FA，Altannir MA，et al.The role of combination antifungal therapy in the treatment of invasive aspergillosis：a systematic review[J].Int J Infect Dis，2012， 16（2）：e76-e81.

[18]Wattier RL，Dvorak CC，Hoffman JA，et al.A Prospective，international cohort study of invasive mold infections in children[J].J Pediatric Infect Dis Soc，2015，（4）：313-22.

[19]魏棟，張耀文，陸文岐，等.伏立康唑用藥安全性的評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（20）：2077-2080.

[20]郎曉琴，夏培元，何菊英，等.1例兩性霉素B脂質(zhì)體治療肺真菌感染的給藥方案分析[J].影像研究與醫(yī)學(xué)應(yīng)用，2018，2（12）：210-212.

[21]梁峰華，孟冬梅，謝慧，等.CYP 2C19基因多態(tài)性對(duì)侵襲性真菌感染重癥患者伏立康唑血藥濃度的影響[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（16）：1456-1461.

[22]Li X，Yu C，Wang T，et al.Effect of cytochrome P450 2C19 polymorphisms on the clinical outcomes of voriconazole： a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Clin Pharmacol，2016，72（10）：1-9.

[23]劉學(xué)松，何為群，陳文英，等.肺部真菌感染患者伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用[J].國(guó)際呼吸雜志，2016，36（20）：1521-1526.

（收稿日期：2018-09-19? 本文編輯：孟慶卿）