(武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北省武漢市 430060，電子郵箱：lmjh1039@sina.cn)

【提要】 質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療胃食管反流病的主要藥物，多達(dá)40%的胃食管反流病(GERD)患者在采用PPI治療后仍會出現(xiàn)頑固的胃食管反流癥狀，甚至進(jìn)展為難治性胃食管反流病(RGERD)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床上RGERD的治療是一個較為棘手的問題，目前RGERD治療方式較多，包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)等，但藥物治療仍是首選。本文就RGERD的藥物治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

全球范圍內(nèi)胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)患病率為8%～33%[1]，其中亞洲患病率約5%[2]，隨著飲食結(jié)構(gòu)的改變、肥胖及幽門螺桿菌根除率的增加，患病率呈逐年上升趨勢[1]。另外，多達(dá)40%的GERD患者表現(xiàn)為難治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，RGERD)[1]。2016年《亞太地區(qū)胃食管反流病的處理共識》[3]將RGERD定義為：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)治療8周后，GERD癥狀僅部分緩解或完全無緩解。RGERD的發(fā)病機制尚不明確，可能的機制有：一過性食管下段括約肌松弛(transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR)伴酸反流，抑酸藥物治療不完全，受損食管廓清作用下降和胃排空延遲等[4]。針對其作用機制，臨床治療方式也是多種多樣，部分患者采用侵入性抗反流手術(shù)治療，大部分患者則采用相同或雙倍劑量的PPI治療或換用其他藥物治療。由于RGERD為良性病變，短時間內(nèi)不會危及患者生命，故應(yīng)首選藥物治療等無創(chuàng)治療手段；如藥物治療無效，可選擇內(nèi)鏡或外科手術(shù)等有創(chuàng)治療手段。本文就RGERD藥物的治療研究進(jìn)展做一綜述。

1 PPI

對于RGERD患者，抑酸仍是治療的基礎(chǔ)，不同PPI所依賴的代謝酶有所不同。由于PPI對細(xì)胞色素P450有高親和力，因此，PPI主要通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(主要為CYP2C19和CYP3A4)在肝內(nèi)代謝。其中，CYP2C19由于存在基因多態(tài)性，對PPI藥動學(xué)和藥效學(xué)影響最大[5]。根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性可分為不同的代謝分組，主要有快代謝組(homo-extensive metabolizers，homoEM)、雜合子快代謝組(heterozygous extensive metabolizers，heteroEM)及慢代謝組(poor metabolizers，PM)，不同代謝組的PPI藥動學(xué)及藥效學(xué)也不盡相同[6]。目前我國常用的PPI有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑5種。奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑為第一代PPI，其在體內(nèi)的代謝與CYP2C19基因多態(tài)性關(guān)系密切，雷貝拉唑和埃索美拉唑為第二代PPI，其在體內(nèi)的代謝受CYP2C19基因多態(tài)性的影響較小[7]。

1.1 CYP2C19依賴性PPI 藥理學(xué)研究證實，第一代PPI主要經(jīng)CYP2C19代謝，受CYP2C19基因多態(tài)性影響較大[7]，因此其屬于CYP2C19依賴性PPI。有研究用15 mg/d蘭索拉唑治療糜爛性食管炎(erosive esophagitis，EE)患者，homo EM患者的復(fù)發(fā)率為89%，6個月癥狀緩解率為62%；PM患者的復(fù)發(fā)率為50%，6個月癥狀緩解率為100%[8-9]。另一項研究結(jié)果顯示，用10 mg或20 mg奧美拉唑治療EE患者12個月后，無論CYP2C19基因型是homoEM還是PM，內(nèi)鏡治愈率分別為73%和80%，癥狀緩解率分別為96%和100%[10]。相反，用40 mg/d奧美拉唑持續(xù)治療EE患者4周，homoEM患者內(nèi)鏡治愈率及癥狀緩解率較heteroEM患者低[11]，而用40 mg/d泮托拉唑持續(xù)治療肥胖EE患者8周，homoEM、heteroEM及PM患者癥狀緩解率分別為68%、74%和100%，但這種受CYP2C19基因多態(tài)性影響的差異在雙倍劑量泮托拉唑(80 mg/d)治療時有所減少(82%、95%和100%)[12]。同樣地，與單倍劑量PPI相比，采用雙倍劑量PPI治療heteroEM患者的癥狀緩解率明顯增加，而對于homoEM患者，癥狀緩解率也有增加的趨勢[12]。

1.2 CYP2C19獨立性PPI 藥理學(xué)研究證實，第二代PPI在體內(nèi)受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小[7]，因此其屬于CYP2C19獨立性PPI。用10 mg/d雷貝拉唑持續(xù)治療8周，homoEM、heteroEM和PM的EE患者具有相似的治愈率(86%、92%和82%)和癥狀緩解率(94%、79%和81%)[13]。同樣，用5 mg/d或10 mg/d雷貝拉唑持續(xù)治療非糜爛性反流病(nonerosive reflux disease，NERD)患者4周，不同基因型患者的緩解率相似[14]。在另一項研究中，用10 mg/d雷貝拉唑持續(xù)治療EE患者8周，不同基因型EE患者的胃內(nèi)pH值及治愈率并沒有區(qū)別[15]。同樣，用40 mg/d埃索美拉唑治療EE患者，不管CYP基因多態(tài)性如何，其治愈率相似[16]。 Hsu等[17]發(fā)現(xiàn)，用40 mg/d埃索美拉唑持續(xù)治療184名EE患者8周，無論CYP基因型如何，所有患者癥狀完全緩解，然而12周以后，58.70%患者復(fù)發(fā)，45.65%的患者內(nèi)鏡檢出EE，20周以后，76.09%的患者治療失敗。

1.3 CYP2C19依賴性和獨立性PPI比較 在一項關(guān)于20 mg/d奧美拉唑與10 mg/d雷貝拉唑治療EE的研究中，4周時奧美拉唑PM組癥狀緩解率(96%)大于雷貝拉唑PM組(68%)；然而，homoEM和heteroEM組之間的癥狀緩解率并沒有不同；此外，4周時不同基因型患者其癥狀治愈率也沒有差異[18]。Takeuchi等[19]認(rèn)為，將20 mg/d奧美拉唑更換成同劑量的雷貝拉唑并不能有效改善RGERD癥狀。分別用10 mg/d雷貝拉唑、20 mg/d奧美拉唑或15 mg/d蘭索拉唑治療EE患者，不同CYP2C19基因型的癥狀復(fù)發(fā)率不同(homoEM 39%、heteroEM 11%、PM 6%)；雷貝拉唑組癥狀復(fù)發(fā)率(4%)較奧美拉唑組(25%)或蘭索拉唑組(31%)更低[20]。

對于1次/d PPI治療失敗的患者，首先應(yīng)將劑量加倍，若無效，可考慮更換另一種PPI。Becker等[21]的一項臨床研究表明，雙倍劑量的PPI能夠明顯改善單倍劑量治療失敗患者的癥狀。Bajbouj等[22]通過聯(lián)合pH監(jiān)測和食管內(nèi)阻抗測定發(fā)現(xiàn)，單倍劑量PPI治療失敗的患者，存在病理性液體或混合反流事件，而使用雙倍劑量的PPI后，病理事件的發(fā)生率明顯減少。另外，F(xiàn)ass等[23]的一項隨機對照雙盲試驗表明，雙倍劑量的蘭索拉唑治療單倍劑量治療失敗的患者，燒心的癥狀指數(shù)改善83.3%，泛酸的癥狀指數(shù)改善72.9%；而換用埃索美拉唑治療的療效與雙倍劑量的蘭索拉唑療效相當(dāng)。雙倍劑量的PPI服用方法應(yīng)該是分次給藥，早餐前和晚餐前各一次。若條件許可，可以進(jìn)行CYP2C19基因多態(tài)性檢測，換用更為合適的PPI。

以上研究可知，homoEM組EE患者采用CYP2C19依賴性PPI治療后，內(nèi)鏡下治愈率、緩解率和癥狀應(yīng)答率均較低，然而，無論基因型如何，使用CYP2C19獨立性PPI雷貝拉唑和埃索美拉唑治療的癥狀應(yīng)答率相似。盡管缺乏直接的實驗證實CYP2C19依賴性和獨立性PPI在不同基因型之間的效果，但現(xiàn)有資料提示CYP2C19基因多態(tài)性是影響EE患者內(nèi)鏡下治愈率和緩解率的一個重要因素[10-12]。事實上，homoEM基因型已被證明是EE患者PPI治療無效的獨立危險因素[24]。因此，在CYP2C19依賴性PPI無應(yīng)答情況下，評估RGERD患者CYP2C19基因型或轉(zhuǎn)換為CYP2C19獨立性PPI治療是合理的。

2 組胺-2受體拮抗劑

在使用PPI治療RGERD的患者中，高達(dá)75%的患者會發(fā)生夜間酸爆發(fā)，而組胺-2受體拮抗劑(histamine-2 receptor antagonist，H2RA)可以通過阻斷壁細(xì)胞組胺-2受體抑制胃酸分泌，因此，H2RA也許是另一種不錯的治療選擇[25]。關(guān)于睡前加用H2RA的問題，部分研究表明短期加用H2RA可以減少夜間酸突破，從而改善GERD患者夜間反流癥狀。Rackoff等[26]的一項回顧性研究表明，每日服用兩次PPI的患者睡前加用H2RA后，74%的患者夜間反流癥狀得以改善，67%的患者與GERD相關(guān)的睡眠障礙得以改善。另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，睡前加用H2RA治療可以降低夜間胃酸突破的發(fā)生率、增加胃內(nèi)pH>4的持續(xù)時間及提高pH值[27]。與單獨使用PPI相比，增加夜間H2RA可明顯減少夜間酸暴露和胃內(nèi)pH<4的時間百分比，減少食管酸暴露和夜間反流癥狀，但兩者之間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異[28]。Fackler等[29]發(fā)現(xiàn)，GERD患者每日服用兩次PPI和睡前加用H2RA治療1周后，胃內(nèi)pH<4時間百分比并無差別。夜間加用H2RA可能會起到抑制胃酸和改善反流癥狀的作用，然而，快速耐藥性限制了該藥物的長期使用。

3 促胃腸動力藥

具有促胃腸動力性質(zhì)的藥物，例如選擇性的5-羥色胺4(5-hydroxytryptamine type 4，5-HT4)受體激動劑(如莫沙必利、普盧卡必利、雷克西平)和選擇性多巴胺受體拮抗劑(如多潘立酮)可以作為胃排空延遲輔助用藥。但目前并不把促動力藥作為治療GERD的主要藥物，只在抑酸藥物治療效果不佳時，才考慮聯(lián)合應(yīng)用促動力藥物。

一項隨機對照試驗表明，莫沙必利輔助治療GERD并沒有改善其癥狀[30]，其聯(lián)合PPI治療并不比單獨使用PPI更有效[31]。隨后的研究同樣沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合莫沙必利治療可改善GERD的癥狀，與EE患者相比，NERD患者顯示出較低的癥狀應(yīng)答率[32-33]。Miyamoto等[34-35]的兩個研究顯示，聯(lián)合莫沙必利治療，可增加NERD患者的癥狀應(yīng)答率(79%～98%)，降低胃食管反流病癥狀頻率表(Frequency Scale for the Symptoms of GERD，F(xiàn)SSG)評分。Futagami等[36]也發(fā)現(xiàn)莫沙必利和奧美拉唑聯(lián)合治療改善了NERD患者胃食管反流和胃排空延遲，然而，聯(lián)合治療后酸暴露時間、酸反流頻率、食管蠕動并無差異。普盧卡必利是一種新型的5-HT4受體激動劑。在一項病例報告中，4名慢性便秘的RGERD女性在使用2 mg/d普盧卡必利治療后，非酸反流癥狀得到明顯改善[37]。但研究表明，雷克西平?jīng)]有比安慰劑更有效地控制RGERD癥狀：Shaheen等[38]發(fā)現(xiàn)雷克西平劑量遞增治療GERD患者8周以上，在改善燒心或反流方面與安慰劑組相比差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義；Tack等[39]也發(fā)現(xiàn)雷克西平組與安慰劑組比較，胃灼熱、反流癥狀或反流參數(shù)并沒有得到一致的改善。在一項雙盲隨機對照試驗中，多潘立酮(10 mg/次，3次/d)聯(lián)合奧美拉唑治療GERD患者在胃灼熱和反流緩解方面明顯優(yōu)于單獨使用奧美拉唑；然而，兩組間FSSG評分相同[40]。

4 黏膜保護(hù)劑

伊索拉定是一種選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑，通過激活細(xì)胞間隙連接的信號傳導(dǎo)提供黏膜保護(hù)作用[41]。一項隨機對照實驗表明，加用輔助藥物伊索拉定治療NERD患者，在控制反流癥狀方面與安慰劑對照組相比沒有區(qū)別；然而，加用伊索拉定顯著改善了NERD患者的生活質(zhì)量，降低了FSSG評分[42]。瑞巴派特是一種2(1H)-喹啉酮氨基酸衍生物，在提供胃食管黏膜保護(hù)方面具有復(fù)雜的機制：促進(jìn)潰瘍愈合、清除氧自由基、抑制免疫炎癥反應(yīng)[43]。在用PPI治療獲得GERD癥狀緩解的EE患者中，300 mg/d瑞巴派特聯(lián)合蘭索拉唑治療12個月，癥狀復(fù)發(fā)率(20%)低于單純使用蘭索拉唑的癥狀復(fù)發(fā)率(52.4%)[44]。海藻酸鹽是一種中性的多糖類聚合物，包含了甘草酸和花青素，兩者都具有黏膜保護(hù)性能，在控制GERD癥狀方面有明顯優(yōu)勢[45]；而且，它還可以直接作用于食管、胃連接處的酸袋，并與胃酸結(jié)合，在數(shù)分鐘內(nèi)即可沉淀形成一種中性的低密度黏稠凝膠，從而減少胃酸反流[46]。在一項包含16例GERD患者的小樣本研究中，海藻酸鹽聯(lián)合PPI可減少食管裂孔疝≥3 cm患者的酸反流[47]。

黏膜保護(hù)劑對于治療RGERD具有一定的療效，特別是NERD，但在臨床實踐中常規(guī)使用之前需要更嚴(yán)格的試驗。蓋胃平是一種藻酸鹽配方，能在食管黏膜上形成保護(hù)閥。一項隨機對照實驗表明，使用輔助藥物蓋胃平顆粒治療7 d后GERD癥狀改善[48]。目前，伊索拉定和瑞巴派特并沒有得到美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，國內(nèi)使用仍需臨床大樣本多中心研究論證。

5 抗反流藥物

刺激γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)B型受體的藥物如巴氯芬可能會降低TLESR相關(guān)酸性和非酸性反流發(fā)作[49]，從而改善RGERD患者的反流癥狀并減少侵入性抗反流干預(yù)治療。一項Meta分析顯示，巴氯芬減少了GERD和TLESR發(fā)病率，明顯改善了RGERD患者反流癥狀[50]。對PPI敏感的患者，無論有或沒有食管裂孔疝(>3 cm)，加用巴氯芬(20 mg/次，3次/d)均可減少總回流次數(shù)，但對酸性返流發(fā)作或食管酸暴露時間沒有影響[51]。有癥狀的GERD患者，用奧美拉唑聯(lián)合巴氯芬(10 mg/次，2次/d)治療與奧美拉唑聯(lián)合安慰劑組比較，前者可顯著降低燒心率和返流率[52]。由于巴氯芬可透過血腦屏障作用于中樞GABA-B受體，影響患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使其產(chǎn)生困倦、頭暈、虛弱、焦慮等癥狀，許多患者因不能耐受這些不良反應(yīng)而終止服藥[53]，使其應(yīng)用受到限制。Lesogaberan(AZD3355)是針對胃迷走神經(jīng)反射通路靶點的新型GABA-B受體激動劑，主要作用于外周GABA-B受體，聯(lián)合PPI應(yīng)用可以有效減少TLESR發(fā)作的次數(shù)，緩解反流癥狀。患者對該藥物的耐受性較好，但癥狀緩解率僅20%左右，療效不甚理想[54]。因此，更為安全有效的抗反流藥物有待進(jìn)一步研發(fā)。

GABA激動劑在生理學(xué)上抑制TLESR，從而改善GERD癥狀。該類藥物可能對于異常高反流事件和非酸性或弱酸性回流的患者特別有益，但頻繁的給藥要求和嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用限制了GABA激動劑的使用，其中巴氯芬仍然是目前唯一可商購的藥物。

6 神經(jīng)調(diào)節(jié)劑

內(nèi)臟高敏感是RGERD的重要發(fā)病機制之一，主要指食管對酸的高敏感性。目前針對內(nèi)臟高敏感的主要治療方式為藥物治療，常用藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥(如去甲替林)和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(如氟西汀)等神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[55]。去甲替林可減少NERD患者食管酸灌注誘發(fā)的大腦反應(yīng)，但并未改善其臨床癥狀[56]。氟西汀用于RGERD治療可顯著降低燒心癥狀發(fā)生率，且僅對食管高敏感患者(pH監(jiān)測24 h無異常酸暴露)有效，而對食管異常酸暴露患者無明顯療效[57]。

7 總 結(jié)

對于RGERD的藥物治療，首先是臨床醫(yī)生應(yīng)先對以雙倍劑量CYP2C19依賴性PPI療法沒有應(yīng)答的患者進(jìn)行pH監(jiān)測來評估GERD的病理性。PPI難治性GERD和雙倍劑量CYP2C19依賴性PPI無應(yīng)答患者，轉(zhuǎn)換為CYP2C19獨立性PPI治療是合理的。如果轉(zhuǎn)換PPI治療仍無效，則需要評估是否患有導(dǎo)致頑固癥狀或病理性反流的疾病如卓艾綜合征、膽汁酸反流、嗜酸性食管炎等?；谒幬锏乃幮恿W(xué)目標(biāo)，使用生理學(xué)研究如pH監(jiān)測或食管測壓來預(yù)選患者是一種更為精確的方式，可提高RGERD患者癥狀應(yīng)答率。因此，使用舊的或新的抗反流藥物、促動力藥物和黏膜保護(hù)劑之前，應(yīng)該進(jìn)行pH監(jiān)測、食管測壓、CYP2C19基因型檢測等重新地更細(xì)致的篩選患者。

總之，RGERD的治療已經(jīng)成為胃腸病學(xué)專家們面臨的巨大挑戰(zhàn)。尋找到病理性GERD的客觀證據(jù)，排除功能性紊亂、食管內(nèi)臟高敏感性和反流癥狀的替代機制是治療的關(guān)鍵。在患者服用雙倍劑量CYP2C19依賴性PPI治療失敗時，使用PPI代謝基因型檢測或轉(zhuǎn)換為CYP2C19獨立性PPI是相對有效的措施。pH監(jiān)測和高分辨率測壓可能會提供與食管廓清作用、反流發(fā)作、TLESR和抗反流屏障的完整性有關(guān)的重要信息，這或許將成為RGERD直接靶向治療的新手段。